Science：在恒河猴中重现HIV包膜卵白Env和普遍中和抗体的独特退化，为开辟高效的HIV疫苗奠基根底

2021年1月13日讯/100医药网BIOON/---人们广泛以为，开辟无效的基于中和抗体的HIV-1疫苗，必要一致性地激活多个表白特同性辨认一种或多种经典的普遍中和抗体（bNAb）表位簇的免疫球卵白受体的生殖系前体B细胞，然后通过高效的抗原驱动选择来完成抗体亲和力成熟。现实证实，若何通过免疫接种来实现这一豪举是一项艰难的迷信挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个阻碍是缺乏一种适宜的远交系灵长类植物模子，在这种模子中bNAb可以被广泛诱导，从而使得担任这类免疫反馈的分子、生物学和免疫学机制可能以可反复和迭代的方式进行研讨。

鉴于迄今为止发现的年夜多半HIV-1 bNAb都来自于被HIV-1恒久感化的人类，来自美国宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院和杜克年夜学等研讨机构的研讨职员推测在灵长类植物中触发这类抗体发生的一种办法能够是用携带次要HIV-1包膜卵白(Env)的猿-人类免疫缺点病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）毒株（包含那些在人类中诱导bNAb的毒株）来感化恒河猴。 SHIV感化的恒河猴能够用来评价特定HIV-1 Env诱导bNAb的后劲，并描写bNAb谱系和诱导它们的同源Env中心体的独特退化路径，从而为合理的疫苗设计提供分子指导。近期SHIV设计的立异使得这一试验战略获得了测验。

在自然感化的人类中，由HIV-1惹起的中和抗体与病毒Env以共同的分子形式独特退化，在某些环境下得到了相称年夜的中和广度。这些研讨职员从3个发生了bNAb的HIV-1感化者身上构建了携带次要传达/开创者Env的SHIV，并使用这些SHIV感化了22只恒河猴。7只恒河猴发生的bNAb表示出相称年夜的中和广度和效劳。相关研讨成果颁发在2021年1月8日的Science期刊上，论文题目为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638。

出人意料的是，SHIV感化在恒河猴身上惹起了Env-抗体独特退化的分子形式，这种分子形式反映了在遭到携携同源Env的HIV-1毒株感化的人类身上所看到的环境。类似之处包含对表位辨认的激进性免疫遗传、构造和化学解决方案，以及招致病毒继续存在的Env氨基酸的准确替换、拔出和缺失。

一种恒河猴抗体，可能中和环球208种病毒毒株中的49%，含有一个长24个氨基酸的重链互补性决议区3（HCDR3），其顶端有一个硫酸化的酪氨酸；这种恒河猴bNAb抗体表示出相似于人类bNAb PGT145和PCT64-35S的V2极点辨认形式，它与EnV之间的症结互相作用波及Env位点121、166和169的赖氨酸或精氨酸残基和位点160的N-连贯聚糖。

另一种恒河猴抗体通过模拟人类bNAb 8ANC131、CH235和VRC01的CD4联合位点联合CD4。在其他遭到SHIV感化的恒河猴中，bNAb反馈靶向包括Env残基324GDIR327和N332的典型V3高甘露糖patch表位簇。在SHIV感化的恒河猴和HIV-1感化的人类中，使病毒逃逸同时匆匆进bNAb亲和力成熟的表位退化的分子形式是类似的。

除了自然感化的人类，SHIV感化的恒河猴是独一可以完成免疫原(Env)与中和抗体独特退化的模子体系。HIV-1和SHIV在体内的高变同性和动静复制招致病毒准种（virus quasispecies）不时退化，这象征着具备足以驱动bNAb谱系亲和力成熟的联合亲和力的Env不时发生。是以，SHIV感化的恒河猴能够通过辨认Env中心体为疫苗设计提供新见解，这些中心体可以领导前体B细胞通过亲和力成熟阶段的退化，从而完成相称年夜的中和广度和效劳。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Ryan S. Roark et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2638.