《迷信》子刊：新型共刺激旌旗灯号 使CAR

表白嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T疗法）是近年来癌症医治畛域的严重突破之一，在医治血液癌症方面取得了杰出疗效。CAR就像是给T细胞装备上“GPS导航体系”，使得T细胞可以疾速定位擅长假装的肿瘤细胞，从而找到并杀死它们。迄今为止，环球范畴内已有两种靶向CD19的CAR-T疗法胜利上市，用于医治B细胞恶性。

CAR-T疗法在恶性血液肿瘤中展示出的弱小实力，在医治实体瘤方面仍旧存在许多阻碍。究其起因，次要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如分歧类型实体瘤的异质性年夜、缺乏共同的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无奈无效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞继续性不够以及内简单的微情况对免疫有克制作用等起因。

通常，T细胞活化必要至多两个旌旗灯号，除了第一旌旗灯号T细胞辨认MHC-肽化合物，辨认进程中各类旌旗灯号刺激也是必需的。针对CAR-T细胞医治实体瘤的难题，迷信家们通过向T细胞中引入新的共刺激域，细胞因子基因以及细胞因子受体等战略来加强CAR-T细胞的耐久性和抗肿瘤活性。近日，上海交通年夜学杨选明副传授团队在Science Translational Medicine期刊上颁发OX40共刺激旌旗灯号可以加强CAR-T抗活性的研讨文章。

今朝年夜多半共刺激旌旗灯号在T细胞活化进程中与T细胞受体旌旗灯号一路转导，但在这项研讨中，研讨职员设计了一种自力于具备T细胞受体的共刺激旌旗灯号，它们可以独自被活化，刺激T细胞。科研职员挑选了12种共刺激受体，包含ICOS、CD27、CD40L、CD30等，成果发现OX40关于CAR-T扩增的效应最为显着。

OX40便是此中一类紧张的T细胞共刺激旌旗灯号，为坏死因子受体（TNF）超家族中的一员。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的模式和3个分子的OX40卵白联合造成六聚体复合物，从而激活上游NF-κB、PI3K以及AKT等旌旗灯号通路。这些上游旌旗灯号的继续激活可以刺激细胞因子的发生，缩短T细胞的存活光阴，克制调理性T细胞（Treg）的分解和活性，加强效应T细胞的杀伤才能。

试验中，研讨职员还发现，OX40通过上调编码Bcl-2家族成员的基因表白，可以削减CAR-T细胞的凋亡，并通过添加NF-κB、MAPK和PI3K-AKT旌旗灯号通路的活化来加强细胞增殖。此外，OX40旌旗灯号不仅加强了CAR-T细胞的细胞毒性，还下降了衰竭标记物，从而在免疫克制的微情况中可以维持CAR-T细胞的功效。

体内实验方面，OX40共刺激旌旗灯号显着加强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性，且关于转移性具备显着的克制作用，标明OX40共刺激旌旗灯号无望用于实体瘤的医治。基于本试验的办法，自体20BBZ-OX40 CAR-T疗法曾经进入1期阶段，该疗法今朝在B细胞淋巴瘤患者中表示出优越的耐受性和疗效。

近年来，迷信家们曾经做出了相称年夜的尽力来开辟新的办法来降服实体瘤阻碍，并采取优化战略用于针对这些特定顺应症的CAR-T疗法。咱们期待着，跟着越来越多技术和临床突破，早日展现CAR-T医治实体瘤的真实才能。(100yiyao.com）

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