基因疗法与神经退行性疾病

神经退行性疾病（ND）是机体神经元构造或功效逐步丢失而引发的一类疾病，包含帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿氏病等；今朝这类疾病病因尚不明白并无无效治愈伎俩，且重大威逼着患者的生存质量。基因疗法可以将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或赔偿因基因缺点和异常惹起的疾病，特殊是神经退行性疾病，是以遭到特殊的存眷。近日，Nature Neuroscience宣布文章Gene-based therapies for neurodegenerative diseases，清点了基因疗法在医治神经退行性疾病方面的一些最新趋向。

基因疗法医治ND的前景与挑战：

基因医治神经退行性疾病的前景取决于两个因素：靶向致病基因的才能和完成“繁多给药，耐久干涉”的能够性。分歧于其他器官，中枢神经体系（CNS）很难完成反复给药，由于CNS中反复给药很容易到达无效医治浓度的最高值。另一方面，年夜多半外周给药，药物无奈通过血脑屏蔽或后果欠安。小分子和抗体仍旧是神经退行性疾病的次要伎俩，仅有少数的候选药物在承受临床阶段测试。

若何将基因疗法平安、高效和特同性地递送到CNS仍旧是一个挑战。虽然科研职员正在测验考试各类非病毒递送战略（例如颗粒和核糖核卵白复合物）。但到今朝为止，这些办法是否实用于CNS仍不确定。在病毒中，以腺相关病毒（AAV）为的最为罕见，这是由于AAV具备很强的神经元趋势性，具备普遍的组织散布性和抱负的平安特征。然则中和抗体招致AAV很难反复给药，高剂量AAV存在潜在平安隐患等成绩仍没有获得无效终局。

罕用基因编纂的办法

跟着基因编纂技术的成熟，越来越多分歧的技术开端利用于ND的医治，这此中就包含：基因表白、DNA编纂和RNA编纂。

基因表白：将外源性基因导入中枢神经体系是最间接的办法。递送的基因可以复原因为病感性渐变招致的基因功效丢失，如医治脊髓性肌萎缩（SMA）的SMN1基因。此外，某些基因可以递送神运营养因子，匆匆进神经元存活。

DNA编纂：DNA编纂对象可以节制基因表白或纠正致病性渐变，一些基因疗法曾经开端进入临床。DNA编纂有两个症结元件：辨认特定基因组序列的DNA联合构造域和发生双链断裂（DSB）的核酸酶，同其他细胞元件一路，可完成特定基因的敲除、拔出或修饰。三种次要的DNA编纂核酸酶别离为：锌指核酸酶（ZFN）、转录激活子样效应子核酸酶（TALENs）和CRISPR相关核酸酶。

RNA编纂：基于RNA的编纂的基因疗法在转录程度改动靶标基因表白。因为RNA是瞬时的，形成永恒性挫伤的危险较小。但基于RNA的医治药物的临床利用因为疗效无限、缺乏特同性和无害的中靶效应始终没有获得普遍利用。跟着化学修饰、递送和RNA编纂对象的改良，基于RNA编纂基因疗法遭到存眷。与神经退行性疾病相关的战略次要为两个：反义寡核苷酸（ASO）和Cas13d。这此中，与其他靶向DNA的Cas卵白分歧，Cas13是一种可以联合并切割RNA，招致基因敲低的酶。Cas13d是Cas13 4个亚型中最小的，可包装成单个AAV用于体内利用。除了RNA敲低，Cas13酶还顺应于RNA剪接调控和碱基编纂。

罕见疾病中的罕见靶点

SMA是一种重大、进行性、能够致命的神经肌肉疾病。它影响年夜约万分之一的婴儿，是婴儿灭亡的次要起因。SMA是因为SMN1基因渐变招致SMN卵白缺乏所致（人体中， SMN2基因异样发生SMN卵白，但程度绝对较低）。这种卵白存在于全身遍地，对节制肌肉和活动神经的功效至关紧张。尽管SMA次要是在婴幼儿期发病，但患者能够是从婴儿至成人的任何年龄段。今朝医治SMA也次要是通过表白SMN1基因或许修饰SMN2基因实现。

在美国，近九分之一的老年人遭到AD的影响。今朝同意的医治办法只能轻细的缓解症状，并不克不及彻底治愈疾病。泛滥研讨都存眷有AD相关的三个潜在靶向基因：、MAPT和APOE。

帕金森病异样是最罕见的神经退行性疾病之一，患者年夜脑中的特定神经元会逐步灭亡，招致多巴胺产量不敷，从而影响患者的活动才能，使其肌肉呈现生硬和震颤。今朝的医治仅提供症状缓解，具备显着的反作用，不克不及减缓疾病的停顿。而罕用基因疗法的战略包含：调理神经元旌旗灯号、表白神运营养和再生因子和靶向潜在的致病基因（SNCA、GBA和LRRK2）。

基因疗法是得到业界存眷的立异疗法。而神经退行性疾病不只对患者自身，并且对他们的家庭、社区和整个社会都有相称重大和深远的负面影响。咱们期待跟着研发的不时突破和多学科伎俩的利用，咱们可能降服今朝遇到的挑战，完成基因疗法医治神经退行性疾病的全体后劲。 (100yiyao.com）