Science Advances：确定了儿童癌症神经母细胞瘤的新药物靶标

迄今为止最年夜的儿童癌症--神经母细胞瘤单细胞研讨，曾经答复了无关疾病来源的紧张成绩。来自Wellcome Sanger研讨所、Great Ormond Street病院（GOSH）和Princess Máxima儿科肿瘤中间的研讨职员发现，一切的神经母细胞瘤都来自一种称为交感神经母细胞的胚胎细胞。

一项颁发在《Science Advances》杂志上的研讨，试图懂得为什么神经母细胞瘤的重大水平分歧，有些容易医治，而另一些5年生活率绝对较低。一切神经母细胞瘤都来源于交感神经母细胞，这一现实使它们成为一个有吸引力的药物靶点，由于这些细胞只存在于儿童的肿瘤中。

神经母细胞瘤是一种儿童癌症，表示出分歧的疾病形式，从自发分化的肿瘤到高度侵袭性的癌症。神经母细胞瘤来源于神经嵴的异常分解，次要在胎儿肾上腺--肾脏上方的激素排泄腺髓质内，其遗传谱系与交感神经相关。肾上腺髓质细胞分解的分歧阶段被以为是神经母细胞瘤的来源细胞，并被以为是临床表型多样性的根底。神经母细胞瘤是始终备受存眷，由于它的重大水平在个别之间有很年夜的差别，有些儿童的神经母细胞瘤不经医治就会消逝，而另一些儿童的神经母细胞瘤是则不行治愈。

图1.儿童神经母细胞瘤好发部位

这种差别匆匆使研讨职员提出如许一个成绩：重大水平的范畴是否能够是由子宫内分歧发育阶段分歧细胞类型的神经母细胞瘤惹起的。单细胞mRNA测序技术的呈现使得这成为能够，这是一种高分辩率的技术，可以依据单个细胞表白的基因来辨认组织中存在的分歧细胞类型。单细胞技术常利用于儿童癌症，这些阐发可提醒肿瘤所采取和顺应的特定细胞类型或发育进程。

研讨职员起首对从妊娠晚期和中期胎儿获取的七个肾上腺进行了单细胞mRNA测序（10x Genomics Chromium平台），得到了57972个细胞的基因表白数据。应用典型的人类肾上腺标志物，这些细胞可年夜致分为皮质细胞、髓质细胞和间充质细胞及白细胞。使用两种正交无偏办法（logistic回归和典型相关阐发）将小鼠参考旌旗灯号定量映射到人类数据中，确定了四种骨髓细胞类型的人类相关性，比拟分歧肾上腺的四种髓质细胞类型并没有发现它们在整体转录“统一性”上的显著差别。

图2.七团体胎肾上腺的单细胞参考数据

接上去研讨职员试图树立神经母细胞瘤细胞和人类胚胎髓质发育之间的关系。使用两个平台（Chromium 10x和CEL-Seq2）从两个分歧中间的21个陈腐神经母细胞瘤标本中发生单细胞mRNA数据，代表了神经母细胞瘤的三个次要预后种别：低危险（n=3）、中危险（n=5）和高危险（n=13）。统共得到了19723个细胞，每个肿瘤的奉献各不雷同，这些细胞分为四种次要细胞类型：白细胞（n=10593）、间充质细胞（n=4227）、带有雪旺基质标志物的细胞（n=665）和显示肾上腺髓质样特征的假定肿瘤细胞（n=3396）。

在这项阐发中，只有肾上腺髓质样细胞，而不是间质或雪旺基质细胞被认定为癌细胞。研讨职员发现神经母细胞瘤癌细胞并不克不及再现肾上腺的发育，而是出现交感神经母细胞的状态，最紧张的是，一切患者均呈现交感神经母细胞状态。

图3.神经母细胞瘤中癌细胞的鉴定

为了证明神经母细胞瘤癌细胞次要相似交感神经母细胞，研讨职员阐发了神经母细胞瘤批量转录组，发现交感神经母细胞mRNAs的清晰旌旗灯号，从而证明了神经母细胞瘤的交感神经母细胞状态。肾上腺外的神经母细胞瘤也表示出交感神经母细胞旌旗灯号。交感神经母细胞旌旗灯号在神经母细胞瘤的次要风险组中存在，标明它超出了神经母细胞瘤的临床多样性。

图4.临床正文的神经母细胞瘤行列步队验证

这项研讨的资深作者、Princess Máxima儿科肿瘤中间的Jan Molenaar博士说：“咱们的研讨成果最惹人瞩目的是，虽然神经母细胞瘤的临床表示多种多样，但在一切患者中都发现了一种广泛存在的神经母细胞瘤细胞类型。确认交感神经母细胞是一切神经母细胞瘤的本源，是相识疾病若何倒退以及若何医治疾病的紧张一步。”今朝，许多癌症医治会给患者带来重大的反作用。但近年来，技术的提高使研讨职员可能辨认安康人体细胞和癌变细胞内的生物进程（如特定基因的表白）之间的差别，从而减速了药物的开辟。应用这些差别可以攻打癌细胞而不影响患者的安康细胞。交感神经母细胞是一种在儿童出身后通常不存在的发育细胞类型，它的存在使其成为医治神经母细胞瘤的一个有愿望的药物靶点。这项研讨的资深作者、Great Ormond Street病院的Karin Strathof博士说：“神经母细胞瘤是一种不寻常的癌症，由于有些肿瘤不经干涉就消逝了，然而这种疾病仍旧是一切儿童癌症中五年生活率最低的一种。这项研讨填补了咱们对神经母细胞瘤细胞意识上的紧张空缺，并提醒了新的医治靶点。我愿望通过靶向交感神经母细胞来开辟新的、侵入性较小的医治办法。”除了有助于发现作为神经母细胞瘤本源的交感神经母细胞外，发育中肾上腺的单细胞参考图也将有助于人类细胞图谱名目的欠缺。该名目的目标是创立一切类型的人体细胞——性命的根本单元——的综合参考图，作为相识人类安康与诊断、监测和医治疾病的根底。