Cell里程碑：医治脑瘤 PD

漫溢性胶质瘤是最罕见的原发性人脑肿瘤，次要分为异柠檬酸脱氢酶(IDH)渐变型胶质瘤和IDH家养型胶质母细胞瘤（最具侵袭性和不行治愈的脑瘤类型）。这类今朝仍无无效的医治办法，现有的医治路径很年夜水平上无奈避免复发。

尽管免疫查看点克制剂PD-1/PD-L1抗体为多种癌症的医治带来了变更，但近期的一项III期显示，在复发性胶质母细胞瘤（GBM）中，PD-1抗体未显示医治益处。摸索医治漫溢性胶质瘤更有后劲的靶点和疗法是好多研讨组仍在尽力的偏向。

最新颁发在Cell杂志上的一篇论文中，来自Dana-Farber癌症研讨所、麻省总病院以及Broad研讨所的迷信家们报道一项里程碑停顿。他们发现了恶性脑免疫医治的一个潜在新靶点，该靶点是一种克制T细胞抗癌活性的分子，是以年夜年夜障碍了免疫疗法的疗效。

详细来说，迷信家们发现的被称为CD161的分子是一种克制性受体。在阐发来自漫溢性胶质瘤患者的样本时，研讨者们发现，浸润到肿瘤中的T细胞表白CD161。而肿瘤细胞和年夜脑中免疫克制性髓系细胞上的CLEC2D分子会激活CD161受体，终极，CD161的激活减弱了T细胞对细胞的攻打。

那么，迷信家们是靠什么发现CD161的呢？谜底是单细胞RNA测序（RNA-seq）技术。利用该技术，研讨职员可能得到单个细胞的信息。

在这项研讨中，研讨者们应用单细胞RNA-seq技术阐发了来自31例胶质瘤患者陈腐肿瘤样本的浸润T细胞，以绘制这类T细胞的基因表白图谱。在阐发RNA-seq数据时，研讨职员鉴定出由KLRB1基因编码的CD161卵白是一种潜在的克制性受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编纂技术去灭活T细胞中的KLRB1基因，成果标明CD161克制了T细胞的杀伤功效。

为了确定阻断CD161通路是否能复原T细胞攻打胶质瘤细胞的才能，研讨职员采取了两种办法来使CD161无奈发扬作用：1）敲除了编码CD161的基因KLRB1；2）应用抗体来阻断CD161-CLEC2D通路。

在胶质瘤植物模子中，阻断CD161通路可能年夜年夜加强T细胞对肿瘤细胞的杀伤，并改善了试验植物的存活环境。详细来说，迷信家们在两种分歧的GBM植物模子中进行了测试。他们向啮齿植物中植入来自人类患者的三维肿瘤细胞簇，这些植物随后造成入侵年夜脑的侵袭性肿瘤。肿瘤造成后，迷信家们向一些植物的脑脊液中打针了KLRB1基因被删除的T细胞，向另一些植物的脑脊液中打针了KLRB1基因未被删除的T细胞。成果显示，经缺乏KLRB1基因的T细胞医治后，模子植物成长减缓，两种胶质瘤植物模子中，这种医治都带来了显着的生活益处。

令人鼓励的是，阻断CD161-CLEC2D通路仿佛还下降了T细胞耗竭，表示为PD-1表白下降。T细胞耗竭，即T细胞杀伤性功效的丢失，是癌症免疫医治的次要阻碍。

研讨还标明，CD161-CLEC2D通路也与许多其它次要的人类癌症类型相关，包含、肺癌、结直肠癌和。

进一步的阐发显示，很少有从胶质瘤中拆散出的T细胞表白的PD-1多于CD161。是以，迷信家们以为，关于胶质瘤来说，CD161能够是一个十分有吸引力的靶点，由于该分子在CD8+T细胞和CD4+T细胞（参加抗反馈的两种T细胞类型）中都表白，且很年夜一部门T细胞表白的CD161多于PD-1卵白。

“综上所述，咱们的研讨标明，CD161-CLEC2D是漫溢性胶质瘤免疫医治的全新后劲靶点。克制CD161-CLEC2D通路的抗体能够可能通过加强分歧T细胞群的抗功效与PD-1抗体发生协同作。此外，这些发现的意义能够不局限于漫溢性胶质瘤患者，由于还有多种其它人类癌症也表白CD161。这象征着，靶向CD161-CLEC2D通路能够具备十分普遍的抗癌作用。”论文作者总结道。 (100yiyao.com）