Nat Comm/闫威/唐运革结合研收回一种新型非激素类男性避孕药

避孕节育是人类繁殖永久的话题，平安、无效、可逆的避孕办法是防止不测妊娠，进步程度的紧张伎俩，也是经济倒退、公民安康和社会调和的严重需求。非志愿性妊娠的比例在环球范畴内任然居高不下。例如，环球每年约有8500万例非志愿性妊娠，中国占960万例，此中约一半因此打胎为终局 [1]。屡次重复打胎重大影响妇女的生殖与身心安康，已成为迫切的公共卫生成绩。这些成绩凸浮现有的避孕办法还不克不及知足人们无效避孕的需求。尽管在环球范畴内女性承当着约2/3的避孕节育工作，社会查询拜访显示越来越多的男性乐意独特承当这种社会责任。然而，今朝的男性避孕办法还仅局限于传统的体外射精、绝育手术和避孕套等，半个世纪以来男性避孕药物的研发停顿非常无限，至今尚没有一种具备临床利用潜质的男性避孕药。

美国伦奎斯特研讨所资深研讨员，加州年夜学洛杉矶分校闫威传授早在2009年就提出把精子产生的单倍体期作为研发男性非激素类避孕药靶点的概念 [2]。在寻觅能作用于精子组装前期症结卵白的化合物中，从雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. F， 图1A）中纯化进去的近百种化合物吸引了闫威传授的注意。雷公藤做为中药罕用于医治类、肾炎、等 [3]。然而，在医治疾病的进程人们发现恒久服用惹起男性不育 [4]，这惹起了科研职员的存眷，试图从雷公藤提取物中寻觅“抗精子”身分 [5-9]。晚期的测试次要是集中在雷公藤中含量较高的两种化合物：雷公藤内酯醇（Triptolide）雷公藤氯内酯醇（Tripchlorolide），但很快就发现这两种化合物具备重大的肝毒性和生养不行逆性 [10-13]。闫威传授的课题组于2010年决议测试其他含量比拟低的化合物，在2012年发现雷公藤内酯酮 （Triptonide）在雄鼠身上具备优越的避孕无效性和可逆性。为了进一步测试这个化合物在灵长类植物的无效性，闫威课题组与广东省筹划生养迷信技术研讨所唐运革课题组开展了单干。

近日， Nature Communications杂志颁发了他们的单干结果：公众Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in male mice and non-human primates” (http：//www.nature.com/ncomms)。该研讨申报了口服雷公藤内酯酮可以诱导雄鼠和雄食蟹猴精子畸形，使精子失去运动力和受精的才能，从而到达避孕。测试显示这种办法近乎100% 无效、无显明反作用，一旦停药，雄性的生养力可以完整复原。研讨还初步阐释了其作用靶点和避孕机制，以为雷公藤内酯酮是一种极具转化利用前景的非激素类男性避孕候选药。

本研讨中，作者起首探讨了雷公藤内酯酮对雄性小鼠和食蟹猴的避孕无效性和长效性。雄性成年小鼠逐日口服雷公藤内酯酮0.8 mg/kg（最低无效剂量）4周后，小鼠精子产生重大变形，失去活气，不克不及使有生养力雌性小鼠有身。雄性成年食蟹猴（9-13岁，4.96-11.8kg）逐日口服雷公藤内酯酮0.1mg/kg（最低无效剂量）5周后，精子开端产生变形，活气降低，数目削减，也不克不及使有生养力雌性食蟹猴有身。小鼠恒久用药6个月、食蟹猴恒久喂药126周（2.4年）后可维持恒久不育，没有察看到显明的反作用。接着，作者探讨了雷公藤内酯酮对雄性小鼠和食蟹猴的避孕可逆性。当雄性C57BL/6小鼠口服0.8mg/kg 雷公藤内酯酮4周后精子呈现重大变形时停药，停药4周后，小鼠精子形状、精子活气复原正常，能使有生养力雌性小鼠有身并生出安康子代 （图1B）。食蟹猴口服0.1mg/kg雷公藤内酯酮8周后停药，停药5-6周后，食蟹猴精子形状、精子活气和精子数目都复原正常，可能使雌性食蟹猴有身并生出安康的猴仔 （图1C）。

和其他药物纷歧样，避孕药是给正常的成人服用，故其平安性至关紧张。本研讨中，作者体系地探讨了雷公藤内酯酮的平安性。成年雄食蟹猴口服雷公藤内酯酮时代，食欲、就寝、精力状态以及血惯例、肝肾功效和激素程度均没有显明异常。在雄性小鼠中，雷公藤内酯酮发扬避孕效应的EC50为0.1mg/kg，远低于它的最小无效剂量0.8mg/kg和折半致死量（LD50） 300mg/kg。利用DARTS技术、GlycoLink磁珠亲和纯化技术、质谱技术等办法挑选和鉴定出雷公藤内酯酮作用的靶点是连贯卵白（Junction plakoglobin， JUP），并提出了雷公藤内酯酮发扬避孕效应的新机制：雷公藤内酯酮与JUP联合后烦扰JUP与SPEM1联合，招致精子产生重大变形、精子活气降低，失去受精才能，到达避孕后果。(100yiyao.com）