近100%无效!中美迷信家或无望应用中药雷公藤提取物雷公藤内酯酮开辟出新型非激素类男性避孕药!

2021年3月3日 讯 /100医药网BIOON/ --在今朝一切可用的避孕办法中，口服避孕药依然是最受人们欢送的，然而，避孕药仅对女性无效，颠末了近半个世纪的研讨尽力，今朝迷信家们并未胜利开辟出一款针对男性的非激素类避孕药；迷信家们在这一畛域未能取得严重停顿的部门起因在于他们并未完整懂得男性精子的产生以及精子的生物学个性；比方，好多人以为男性避孕药应将精子的数目克制到很低的程度乃至为零，从而就能无效预防女性怀胎；然而，精子发生的完整障碍必要剔除生精密胞（spermatogenic cells），这常常会招致睾丸萎缩，而这显然会给男性带来一定的反作用影响。此外，生殖细胞的剔除也会改动睾丸中的细胞构成和微情况，从而反过去就会诱发下丘脑-垂体-睾丸反应体系，招致机系统统性反作用的发生，是以，找到一种既能打消一切精子又不会发生毒性反作用的化合物，关于迷信家们而言是一项微小的挑战。

图1：雷公藤内酯酮在小鼠机体中避孕作用的观点验证功能实验

图片起源：Chang， Z，et al. Nat Commun 12， 1253 (2021). doi：10.1038/s41467-021-21517-5

虽然在环球范畴内女性承当着约年夜部门的避孕节育工作，但有社会查询拜访显示，如今越来越多的男性乐意独特承当这种社会责任；今朝的男性避孕办法还仅局限于传统的体外射精、绝育手术和避孕套等，半个世纪以来男性避孕药物的研发停顿非常无限，至今并没有一种具备临床利用潜质的男性避孕药。近日，一篇颁发在国内杂志Nature Communications上题为“Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates”的研讨申报中，来自中国广东省筹划生养迷信技术研讨所等机构的迷信家们就通过研讨发现，一种从中国的中草药雷公藤 ( tripterygium wilfordii hook F)中纯化提取的人造化合物—雷公藤内酯酮（triptonide，雷公藤内酯酮）或能在雄鼠和雄性食蟹猴体内展示出可逆的雄性避孕后果。逐日依照繁多剂量口服雷公藤内酯酮或能诱发精子畸形使其仅具备强劲乃至失去活动性，并能在3-4周和5-6周别离诱发雄鼠和雄性食蟹猴呈现不育，这种办法能到达近乎100%的无效性。

研讨者表现，当在雄鼠和雄性食蟹猴中结束摄入雷公藤内酯酮后，其机体的生养力年夜约会在4-6周复原；基于对小鼠紧张器官的组织学查看以及对食蟹猴的血液学和血清生化阐发，研讨者发现，无论是短期照样恒久的雷公藤内酯酮疗法都不会惹起这两种植物呈现显明的体系性毒反作用。在体内精子造成进程中，雷公藤内酯酮仿佛能靶向作用斑珠卵白（plakoglobin）并烦扰其与SPEM1的互相作用，并且靶向作用早期的精子产生或者无望帮忙迷信家们开辟新型非激素的男性避孕药。

本文研讨的次要成果包含：1）口服雷公藤内酯酮会招致雄性小鼠机体精子畸形以及活动才能下降，从而招致其不育症产生；雄性成年小鼠逐日口服雷公藤内酯酮0.8 mg/kg（最低无效剂量）4周后，其机体精子产生重大变形且失去活气，并不克不及使有生养力的雌性小鼠怀胎。2）口服雷公藤内酯酮会招致雄性食蟹猴不育症产生；雄性成年食蟹猴（9-13岁，4.96-11.8kg）逐日口服雷公藤内酯酮0.1mg/kg（最低无效剂量）5周后，精子开端产生变形，活气降低，数目削减，也不克不及使有生养力雌性食蟹猴有身。3）雷公藤内酯酮在雄性小鼠和雄性食蟹猴中诱发的不育症能被完整逆转；当雄性C57BL/6小鼠口服0.8mg/kg雷公藤内酯酮4周后精子呈现重大变形时停药，停药4周后，小鼠精子形状、精子活气复原正常，能使有生养力雌性小鼠有身并生出安康子代 （如图1B）。食蟹猴口服0.1mg/kg雷公藤内酯酮8周后停药，停药5-6周后，食蟹猴精子形状、精子活气和精子数目都复原正常，可能使雌性食蟹猴有身并生出安康的猴仔（如图1C）。4）EC50阐发（50%无效浓度阐发）成果标明，雷公藤内酯酮是一种潜在平安无效的雄性避孕药；5）雷公藤内酯酮并不会诱发DNA双链断裂；6）斑珠卵白/γ-连环卵白（junction plakoglobin/gamma-catenin）或能作为雷公藤内酯酮的候选作用靶点。

图2：雷公藤内酯酮诱发的成年小鼠和食蟹猴雄性不育的可逆性研讨

图片起源：Chang， Z，et al. Nat Commun 12， 1253 (2021). doi：10.1038/s41467-021-21517-5

研讨者以为，支持雷公藤内酯酮平安性的证据是其与诱导雄性不育和精子活气丢失相关的EC50为0.1？mg/kg，其是小鼠最低无效剂量（0.8mg/kg）的1/8，LD50（折半致死剂量，300？mg/kg）的1/3000。换句话说，雷公藤内酯酮在克制雄性小鼠生养力上十分无效，由于即便是正常剂量的1/8，其也能使得一半承受医治的小鼠发生最年夜的作用后果；是以，到达男性避孕所必要的雷公藤内酯酮的无效剂量或者远低于会惹起机体发生无害反作用的程度。因为雷公藤内酯酮是雷公藤中含量最高的化合物，从这种中草药中纯化出的雷公藤内酯酮有时会被微量的雷公藤内酯或其它含量丰厚的化合物所净化，是以本文中，研讨职员将研讨中所使用的两批次纯化的雷公藤内酯酮和一批次化学合成的雷公藤内酯酮进行纯度测试，应用NMR和元素阐发，成果显示，这三种雷公藤内酯酮的纯度均接近100%。并且应用合成的雷公藤内酯酮对小鼠进行观点验证（POC）功能测试，均得到了雷同的可逆雄性避孕后果；相关研讨成果标明，雷公藤内酯酮所发生的男性避孕后果切实其实是由这一化合物所惹起的，而并非是其它微量净化物所致。