Nature：揭秘 “E3泛素连贯酶”抵挡癌细胞的全进程

癌细胞被称为“会说谎的细胞”，他们可以疾速的退化，伪装休眠绕过药物的攻打存活上去，是以，传统的“小分子”药物疗法曾经不克不及抵挡狡诈的癌细胞了，亟需一些新技术撑持将来新药研发畛域的疾速倒退。

近日，马克斯-普朗克研讨所的科研团队在顶级期刊《Nature》颁发了一篇题为“Ubiquitin ligation to F-box protein targets by SCF–RBR E3–E3 super-assembly”的文章，研讨发现人体细胞中存在一种“SCF–RBR E3–E3”泛素连贯酶超等组装，该组装可将泛素连贯至F-box卵白靶标，从而抵制肿瘤产生，与此同时，研讨职员还开辟了一种新型高温显微镜，初次可视化了这种抗新疗法。

这种新疗法使用了人类细胞中存在的一种称为“泛素连贯酶”的人类酶家族。该酶是卵白质泛素化路径中的第三个酶（E3），可减速人体内细胞程度上的化学反馈，策略性的靶向致病卵白，使其降解灭亡。

迄今为止，简直每个年夜型制药公司都处于开辟这一新技术的各个阶段，此中Arvinas公司医治前列腺癌的环球首个卵白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物 “ARV-110”便是一种应用E3的新型抗癌剂，该药物分子的一端可以与靶标联合，另一端则与E3泛素连贯酶联合，借助泛素连贯酶标志靶标，然后运送靶标卵白到细胞的卵白酶体进行降解。

众所周知， SKP1-CUL1-F-box（SCF）复合体可以通过降解特定底物在多种细胞过程中发扬症结作用，但许多类泛素修饰的cullin-RING E3连贯酶(CRL)和RBR型E3连贯酶（ARIH1）在人体内并不是独自发扬作用，他们通常会造成一种“E3 - E3超等组装体”独特抵挡敌军。

在这项最新的研讨中，科研职员通过火析E3泛素连贯酶复合物“SKP1-CUL1-F-box（SCF）”家族中的cullin-ring E3连贯酶（CRL），发现F-box卵白质可以通过参加SCF连贯酶和ARIH1连贯酶复合体的独特退化，造成介导泛素化卵白底物的特同性辨认。是以，研讨职员基于这种活性的特同性化学探针，开辟了一种新型高温电子显微镜（cryo-EM），以可视化E3 - E3泛素化的进程。

成像成果显示，E2酶“人泛素联合酶E2C联合卵白E2L3(UBE2L3)”起首被连贯到泛素上，然后转移至ARIH1的催化半胱氨酸，末了泛素被通报到与SCF E3连贯酶联合的底物上，这便是整个E3–E3泛素化进程。

与此同时，研讨职员还从成像成果察看到SCF–RBR E3–E3超等组装体将泛素连贯至F-box卵白靶标，这种F-box卵白参加的卵白降解进程的失调会招致的产生，是以研讨职员可以针对F-box卵白进行癌症药物的设计。

这是迷信家有史以来第一次真正看到泛素连贯酶在任务中的原子分辩率照片，这能够是立异药研发畛域的一个新的出发点，让咱们刮目相待，独特见证奇观的产生。(100yiyao.com）