新型RNAi药物来了!无效穿透血脑屏蔽 匆匆进肿瘤细胞灭亡

胶质母细胞瘤是一种恶性脑瘤，复发率很高，因为血脑屏蔽和血液屏蔽（BBB/BTB），药物的开辟非常困难，并且现有的多种医治方案与重大的医治相关的毒性无关。

为了将药物递送到颅内，美国东南年夜学的研讨职员开辟了1种球形核酸药物（spherical nucleic acid， SNA），这种药物由焦点的Au颗粒与靶向Bcl2L12的小烦扰RNA共价联合而成，Bcl2L12是胶质母细胞瘤（GBM）的一个致癌基因。

这种药物能在静脉打针全身给药后穿梭血脑屏蔽，靶向Bcl2L12并下调其表白，并能匆匆进细胞的灭亡。研讨成果于3月10日颁发在ScienceTranslational Medicine上。

研讨职员起首在食蟹猴中进行了毒理学研讨，评价给药后能够呈现的毒性作用，确定了无显明侵害作用程度（NOAEL）为8 mg/kg。

随后在东南年夜学Robert H. Lurie综合癌症中间的8例复发性胶质母细胞瘤患者中进行了单臂、开放标签的0期（NCT03020017），通过这些研讨来确定SNA通过静脉全身给药的平安性、药代能源学和生物散布等。

0期实验使用的药物剂量为0.04 mg/kg相称于NOAEL的1/50，确保了对人体的有害性。患者在承受静脉打针药物医治后，肿瘤进行切除，用于阐发药物若何穿过血脑屏蔽以及对细胞的影响。

平安性方面，实验中没有察看到4或5级临床相关不良变乱，仅发现了两个重大不良变乱（ 3级）：低磷血症和淋巴细胞削减症。

并且在一切阐发的肿瘤标本（8例中的6例）中均可检测到Au，在血管四周和肿瘤本质区域，Au积聚在肿瘤相关内皮细胞中，并被肿瘤相关巨噬细胞和Ki67阳性细胞所排汇。

与未经医治的原发性肿瘤相比，8例复发患者中的4例表示出Bcl2L12卵白的显着下调，并且Bcl2L12卵白在肿瘤复发时代没有显着变动。此外，医治后患者细胞也表示出了caspase-3活化的加强和家养型卵白表白的添加。

总的来说，这是首个可以全身给药的SNA药物，虽然GBM肿瘤摄取药物的机制尚未完整说明，但研讨职员推测血脑屏蔽内皮细胞上表白的清道夫受体（SRA）提升了对的辨认，随后的转胞吞作用将SNA牢固地浸透到年夜脑和中。

Robert H. Lurie综合癌症中间主任Leon Platanias博士说：公众这些发现初次标明了球形核酸对脑肿瘤进行药物递送的后劲，对这类的医治具备紧张的恒久转化意义。"大众(100yiyao.com）