新型RNAi药物来了!无效穿透血脑屏蔽 匆匆进肿瘤细胞灭亡 |
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胶质母细胞瘤是一种恶性脑瘤,复发率很高,因为血脑屏蔽和血液屏蔽(BBB/BTB),药物的开辟非常困难,并且现有的多种医治方案与重大的医治相关的毒性无关。
为了将药物递送到颅内,美国东南年夜学的研讨职员开辟了1种球形核酸药物(spherical nucleic acid, SNA),这种药物由焦点的Au颗粒与靶向Bcl2L12的小烦扰RNA共价联合而成,Bcl2L12是胶质母细胞瘤(GBM)的一个致癌基因。
这种药物能在静脉打针全身给药后穿梭血脑屏蔽,靶向Bcl2L12并下调其表白,并能匆匆进细胞的灭亡。研讨成果于3月10日颁发在ScienceTranslational Medicine上。
研讨职员起首在食蟹猴中进行了毒理学研讨,评价给药后能够呈现的毒性作用,确定了无显明侵害作用程度(NOAEL)为8 mg/kg。
随后在东南年夜学Robert H. Lurie综合癌症中间的8例复发性胶质母细胞瘤患者中进行了单臂、开放标签的0期(NCT03020017),通过这些研讨来确定SNA通过静脉全身给药的平安性、药代能源学和生物散布等。
0期实验使用的药物剂量为0.04 mg/kg相称于NOAEL的1/50,确保了对人体的有害性。患者在承受静脉打针药物医治后,肿瘤进行切除,用于阐发药物若何穿过血脑屏蔽以及对细胞的影响。
平安性方面,实验中没有察看到4或5级临床相关不良变乱,仅发现了两个重大不良变乱( 3级):低磷血症和淋巴细胞削减症。
并且在一切阐发的肿瘤标本(8例中的6例)中均可检测到Au,在血管四周和肿瘤本质区域,Au积聚在肿瘤相关内皮细胞中,并被肿瘤相关巨噬细胞和Ki67阳性细胞所排汇。
与未经医治的原发性肿瘤相比,8例复发患者中的4例表示出Bcl2L12卵白的显着下调,并且Bcl2L12卵白在肿瘤复发时代没有显着变动。此外,医治后患者细胞也表示出了caspase-3活化的加强和家养型卵白表白的添加。
总的来说,这是首个可以全身给药的SNA药物,虽然GBM肿瘤摄取药物的机制尚未完整说明,但研讨职员推测血脑屏蔽内皮细胞上表白的清道夫受体(SRA)提升了对的辨认,随后的转胞吞作用将SNA牢固地浸透到年夜脑和中。
Robert H. Lurie综合癌症中间主任Leon Platanias博士说:公众这些发现初次标明了球形核酸对脑肿瘤进行药物递送的后劲,对这类的医治具备紧张的恒久转化意义。"大众(100yiyao.com)
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