研讨提醒多巴胺受体D1R与多巴胺联合个性及潜在变构调理机制

多巴胺（dopamine，DA）是人体中紧张的单胺类神经递质，参加对中枢神经体系（CNS）及外周神经体系（PNS）多种心理功效的调控。在CNS中，DA介导神经细胞之间的旌旗灯号通报，在年夜脑奖励机制、念头发生、欣快感产生及行动调理等心理进程中发扬作用，而在PNS中，DA则次要是作为一种旁排泄信使，参加对血压、消化体系以及免疫功效等的调控。DA通过人体内的多巴胺受体（dopamine receptors，DRs）进行旌旗灯号通报。DRs家族属于G卵白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR），包含D1R到D5R共五个受体成员。依照偶联上游G卵白品种的分歧，这些受体可以进一步分为D1类受体和D2类受体两组。D1类受体包括D1R和D5R，次要与激活型G卵白Gs偶联，刺激上游第二信使环状单磷酸腺苷（cAMP）的天生，进而影响细胞旌旗灯号通路和功效。D1R的功效失和谐、精力决裂症、药物成瘾等神经体系疾病相关，使之成为医治神经精力类疾病药物研讨的紧张靶点。

内源性配体DA及其他靶向D1R的合成类冲动剂药物等正性联合配体，通过作用于D1R近胞外区的正性联合口袋激活受体。这些正性冲动剂对受体的激活效应可被变构调理剂调理。与正性联合配体相比拟，变构调理剂具备更高的GPCR亚型选择性和功效选择性等劣势，表示出优越的成药后劲。正性变构调理剂（positive allosteric modulator，PAM）可加强正性冲动剂惹起的胞内旌旗灯号相应，与之起到功效的协同作用。今朝，已报道多种D1R PAM，包含CID2886111、DETQ及LY3154207等，然而，这些PAM若何调理D1R构象并匆匆进D1R冲动剂活性的分子机制尚不分明。此外，作为DRs的内源性配体，DA若何辨认并激活DRs，这一迷信成绩未获得阐释。

后期，中国迷信院上海药物研讨所徐华强课题组结合国际外多家单元，解析并报道了D1R联合选择性及非选择性冲动剂等多个旌旗灯号复合体的高分辩率构造，联合多项功效试验数据，提醒了激活态D1R的配体选择性以及G卵白选择性差别上的构造根底平分子机制。在此根底上，徐华强课题组结合浙江年夜学传授张岩课题组、美国北卡罗来纳年夜学教堂山分校传授Bryan L. Roth课题组等，对D1R内源性配体DA及正性变构调理剂的联合以及调理机制进行了进一步摸索，解析了在PAM LY3154207联合下，内源性配体DA及合成类选择性冲动剂SKF81297别离激活D1R造成的D1R-Gs旌旗灯号复合体的近原子分辩率构造，并联合渐变功效试验阐发，提醒了DA及LY3154207的配体联合口袋拓扑构造个性以及LY3154207对D1R的潜在变构调理机制等，为设计更为合理高效的医治CNS疾病的靶向D1R药物提供了紧张的构造根底和实际根据。相关研讨结果在线颁发在Cell Research上。

研讨发现，DA和SKF81297与D1R的互相作用整体类似，分歧的是，DA缺乏与D1R互作的延伸联合口袋（Extended binding pocket，EBP），这使得其对D1R的亲和力比SKF81297更弱。此外，研讨还发现，在SKF81297联合下，D1R的胞外区loop 2（ECL2）中的D187朝向TM2和TM7的极性氨基酸K81和D314，造成一个潜在的极性互相作用网络，而这种构造特征在DA联合下D1R的构造中不存在。与此对应的是，D1R-DA的整个近胞外端口袋在拓扑构造上比D1R-SKF81297的联合口袋更为开放，这预示着DA和SKF81297与D1R在联合能源学个性上存在差别。

较高分辩率的构造使得PAM LY3154207的联合形式可能在D1R上分明地获得展现。LY3154207以船式构象联合到D1R胞内区loop 2（ICL2）的正上方，介于TM3和TM4之间，这一联合形式与β2AR的PAM Cmpd-6FA与β2AR的联合相似。研讨中LY3154207的联合形式与先前研讨通过盘算机分子能源学模拟得出的LY3154207的构象分歧。近期，四川年夜学邵振华团队等报道了D1R联合LY3154207的构造，然而，研讨中LY3154207的联合形式与已报道的D1R构造中的LY3154207的构象也存在显着区别。比照LY3154207存在以及不存在时D1R-SKF81297的构造发现，D1R-SKF81297-LY3154207构造中正性冲动剂SKF81297的联合形式比D1R-SKF81297构造中的深0.6埃，使得其与S198造成更多的氢键互相作用。LY3154207联合下SKF81297与D1R能造成更年夜的极性互相作用网络，这标明，LY3154207可通过D1R的构象改动匆匆进正性冲动剂的联合，从而使得D1R维持在激活态，进而加强正性冲动剂的激活效应。(100yiyao.com）