PNAS解析!开辟出能靶向作用罕见遗传渐变的新型癌症免疫疗法!

2021年3月25日 讯 /100医药网BIOON/ --近日，一项登载在国内杂志PNAS上题为“Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy”的研讨申报中，来自约翰霍普金斯年夜学医学院等机构的迷信家们通过研讨开辟出了一种新型癌症免疫疗法原型，其或能对T细胞进行工程化修饰来靶向作用一切癌症中罕见的遗传变异（genetic alteration）；这种新办法可能刺激机体的免疫反馈来抵挡缺失一种基因拷贝的细胞，即杂合性丧失（loss of heterozygosity，LOH）的细胞。

基因领有两个等位基因或拷贝，两个拷贝别离来自怙恃机体；癌症相关的基因改动通常就会波及此中一个基因拷贝的丧失。研讨者Kenneth Kinzler博士指出，这种拷贝丧失或LOH，是癌症产生进程中最为罕见的遗传变乱。新型癌症免疫疗法往往能将缺失的基因拷贝反转为免疫细胞激活旌旗灯号；研讨职员解释道，从汗青下去看，虽然是癌症产生的标记，但这些缺失的基因拷贝却由于所编码卵白的缺失而无奈作为可行的新型疗法开辟的医治性靶点，并且今朝并不克不及应用药物来对其进行靶向作用。然而免疫疗法以及应用嵌合抗原受体（CARs）激活通过工程学修饰的癌症杀伤性T细胞就会使得T细胞靶向作用LOH成为能够。

CARs是一种工程化的受体，其能联合癌细胞外表的特别抗原，抗原就相似于红旗，其能标志癌细胞被毁坏，在这种新型办法中，CAR能联合并杀灭携带LOH的细胞，研讨职员将这种办法称之为NASCAR，即肿瘤靶向性等位基因感应CAR（neoplasm-targeting allele-sensing CAR）。NASCAR T细胞能被工程化修饰来表白及活性分子（CAR）和克制性分子（iCAR），这种办法以来一种“NOT门”来开启或敞开T细胞的表白，NOT门是一种盘算术语，其能用来描写否认输出的旌旗灯号。关于这种免疫疗法而言，其可能指导工程化的T细胞在遇到正常细胞或癌细胞时是否采用行为；要是两个基因拷贝都在的话（即A和B），克制性分子就会被激活，工程化的T细胞就不会对正常细胞做出任何举措，要是一个基因拷贝存在而另一个缺失（即A存在，B不存在），工程化的T细胞就会被激活而且杀灭癌细胞。

研讨者Michael Hwang解释道，在正常细胞中，两个等位基因都存在且会表白，NASCAR T细胞能同时接管开启和敞开旌旗灯号，从实质下去讲这两种旌旗灯号可能互相对消；然而，在癌症中，一个等位基因丧失了，是以其就失去了异质性或旌旗灯号产生了敞开；为此研讨职员发明出了人工的受体，即CAR和iCAR，其可能区分两个等位基因中任何一种所表白的卵白质。癌细胞不得不表白等位基因A但不表白等位基因B，旨在激活NASCAR T细胞的表白。

研讨职员在三种自力的细胞系和小鼠模子机体中检测了NASCAR疗法，这些模子包含携带或不携带LOH的小鼠模子，从而就能证明这种办法对遗传改动的特同性。关于试验室研讨而言，研讨职员使用了HLA基因，但他们筹划将该办法扩大到阅历LOH的其它基因的研讨进程中，今朝研讨职员正在研讨来重点阐发改良版的工程化T细胞，其携带有准确调理的CARs和iCARs。

图片起源：Elizabeth Cook

研讨者Shibin Zhou说道，本文研讨提供了一种准绳性的证实，即这种办法能被用来选择性地杀灭癌细胞；在临床上施行之前，研讨职员或者还必要进行多年的研讨，而组装和全面测试一切组分是一个漫长而又简单的进程。本文研讨成果树立在研讨者Kinzler及其共事长达30多年的研讨根底之上，起首他们辨认出了能匆匆进癌症产生和成长的基因渐变，今朝他们正在开辟新办法来应用这些基因渐变作为开辟新型疗法的特同性靶点。

近些年来，迷信家们曾经分明地意识到，免疫体系是一种抵挡癌症的弱小对象，今朝研讨职员正在进行深化研讨开辟能靶向作用遗传改动的新型癌症免疫疗法，这些遗传改动能帮忙无效区分癌细胞和正常细胞，研讨职员的目的便是将免疫疗法的利益扩展到更多的患者中。（100医药网100yiyao.com）

参考材料：

【1】Michael S. Hwang， Brian J. Mog， Jacqueline Douglass， et al. ， PNAS March 23， 2021 118 (12) e2022410118； doi：10.1073/pnas.2022410118

【2】

by Johns Hopkins University School of Medicine