Nature子刊：揭开分歧的丘脑皮质回路惹起异常性痛苦悲伤的面纱

分歧的丘脑皮层回路是组织毁伤和烦闷样状态惹起的痛觉超敏的根底

在人体中，组织毁伤和烦闷症均可惹起痛苦悲伤超敏反馈。典型身材痛苦悲伤可以通过物理因素，包含炎症活性和内伤，或通过慢性精力疾病（例如，烦闷症）。多方面证据标明，临床上常常会遇到慢性痛苦悲伤和烦闷症状，年夜多半烦闷症患者对传统止痛药的缓解后果欠安。这种医治办法上的差别象征着，与情绪因素惹起的痛苦悲伤相比，组织毁伤所惹起的痛苦悲伤是离开的机制，虽然到今朝为止，这些机制仍不分明。

基于此，来自中国迷信技术年夜学从属第一病院麻醉科的张智传授率领团队，确定了雄性小鼠中的两个团圆的谷氨酸能神经回路：从丘脑后核（PO Glu）到原代体感皮层的谷氨酸能神经元（S1 Glu）的投射介导了组织毁伤惹起的异常性痛苦悲伤，而从束旁丘脑核（PF谷氨酸能神经元（ACC GABA→ Glu）到扣带回皮质的前扣带回皮层介导的神经元介导与烦闷样状态相关的异常性痛苦悲伤。相关研讨结果以“Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states”为题，在线颁发在《Nature Neuroscience》杂志上。

皮层是更高阶的继电器集成和痛苦悲伤处置区分分歧的情绪和身材旌旗灯号。丘脑是通往年夜脑皮层的门户，丘脑皮质构造关于表白痛苦悲伤必不行少。虽然在回升和降低痛苦悲伤通路中都存在多个棘上神经上核，包含CeA，PF和导水管四周灰色（PAG）招致痛苦悲伤灵敏度，在单个组织毁伤或烦闷状态下若何以及哪个团圆的丘脑皮质回路确定痛苦悲伤症状尚不分明。另外，丘脑是一种异质构造：这股与皮质区域如PFC中，ACC剖解学的连贯，岛叶（IC）和所述低级和次级躯体感觉皮质（S1和S2，别离地）。然而，确实的细胞类型特同性组织和丘脑皮层回路因分歧病因惹起的痛苦悲伤的功效（或多个功效）仍旧未知。研讨职员使用完整弗氏佐剂（CFA）或诱导过剩的神经毁伤（SNI））树立了组织毁伤相关性异常性痛苦悲伤的小鼠模子。爪打针CFA后3天（CFA 3D）或SNI后7天（SNI 7D），小鼠的痛苦悲伤阈值显着下降，但这些小鼠未表示出烦闷样行动。

接上去，研讨职员通过慢性解放应激（CRS）或慢性不行预测的应激（CUS）树立了小鼠烦闷相关性异常性痛苦悲伤的模子。直到CRS后3周（CRS 3W）或CUS后10天（CUS 10D），小鼠在惯例测定中均表示出显明的异常性痛苦悲伤和多种烦闷样行动。而且包括一个群居互相作用实验（即，在社会畛域削减的光阴），尾吊挂实验和逼迫游泳测试。这些行动在CRS 3W之后继续了3周，在CUS 10D之后继续了7天。

为了研讨是否必要异常性痛苦悲伤的呈现烦闷样状态，药理试验被递送抗烦闷帕罗西汀，其被报道以5mg每千克剂量施加在小鼠中没有镇痛后果进行。从CFA 0D或SNI 0D起间断7天服用帕罗西汀后（腹膜内，天天），对CFA或SNI小鼠的痛苦悲伤阈值没有影响。与之造成光显比照的是，从CRS 2W或CUS 3D开端间断7天打针帕罗西汀后，小鼠在CRS 3W（弥补图4d–f）或CUS 10D没有表示出异常性痛苦悲伤或烦闷样行动。 此外，帕罗西汀打针后别离从CRS 3W或CUS 10D开端，在CRS 4W或CUS 17D处，异常痛苦悲伤和烦闷样行动获得了显着缓解。至多，这些成果标明，在以后的试验范式中，慢性应激后咱们在小鼠中察看到的痛苦悲伤敏化必要呈现相似烦闷的症状。

研讨职员进一步剖解了PF皮质回路。PF输注后三周的Cre依赖性AAV-DIO-ChR2的mCherry的在CaMK2-酶Cre小鼠，mCherry的+在多个脑区域，包含S2中，ZI察看纤维，的supramammillary核和ACC，其参加痛苦悲伤和感情，但不是S1HL。这一发现是乏味的，由于在ACC和S1出现外源性刺激分歧的相应通过分歧的机制处置病感性痛苦悲伤。为了确认PF–ACC的预测，将AAV-Cre–GFP病毒注入PF，将AAV-DIO–GFP病毒注入C57小鼠的ACC。随后，咱们在ACC中察看到了表白GFP的神经元，它们与谷氨酸特同性抗体（ 40％）和GABA特同性抗体（ 50％）共定位。

综上所述，本研讨界说了分歧的丘脑皮质Glu →S1HL Glu和PF Glu →ACC GABA→Glu路径，别离通过这些路径从组织毁伤和烦闷样状态发生痛苦悲伤。这些进程的焦点是回路机制，波及在组织毁伤前提下从PO Glu神经元向S1HL Glu神经元的兴奋添加，以及在相似烦闷症的前提下，PF Glu神经元对ACC GABA-神经元投射ACC Glu神经元的兴奋削减，从而惹起痛苦悲伤行动。

参考文献

1、Zhu X, Tang HD, Dong WY, et al. Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states. Nat Neurosci. 2021 Mar 8. doi: 10.1038/s41593-021-00811-x. Epub ahead of print. PMID: 33686297.

2、Zhu X, Zhou W, Jin Y, et al. A Central Amygdala Input to the Parafascicular Nucleus Controls Comorbid Pain in Depression. Cell Rep. 2019 Dec 17;29(12):3847-3858.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.003. PMID: 31851918; PMCID: PMC7020652.