Science子刊：抗烦闷症药物或者可用于医治骨性枢纽关头炎

骨枢纽关头炎（OA）是最罕见的枢纽关头疾病，与年龄高度相关。该疾病的特征是软骨细胞行动的改动，招致卵白质水解酶（例如基质金属卵白酶13（MMP13））的发生添加，从而招致软骨毁伤和枢纽关头功效丢失。然则，有研讨指出能够招致OA的其他路径，此中包含机器磨损，骨骼变动和软骨细胞外基质的变动。软骨细胞行动的变动，例如瘦小标记物的表白和基质钙化，通常相似于长骨成长板瘦小层中察看到的征象，但也有其他表型变动的报道。比来有研讨报道通过复原维护性G卵白偶联受体（GPCR）旌旗灯号传导来克制G卵白偶联受体激酶2（GRK2）在其他疾病中的医治功能。然则，尚不分明GPCR-GRK2路径在OA中的作用。

基于此，来自宾夕法尼亚州立医学院医学院骨科和康复科骨科研讨与转化迷信中间Fabia Kamal传授率领团队，报道了在内科手术OA小鼠模子中，使用颠末从新设计的美国食物药品监视治理局（FDA）同意的抗烦闷药帕罗西汀，在软骨细胞中进行了遗传性GRK2缺失或药理学克制作用。GRK2的缺失和克制都阻止了CH，加重了OA的停顿并匆匆进了软骨的再生。用培育的人OA软骨进行的辅助试验证明了帕罗西汀加重CH和软骨降解的才能。相关研讨结果以“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”为题，在线颁发在《Science Translational Medicine》杂志上。

调理软骨细胞瘦小样变动的因子有好多，这些因子年夜多半是由这些软骨细胞发生的。阅历瘦小样变动的软骨细胞发生许多卵白质，这些卵白质参加组织重塑和钙化。许多（转录）因子调理从正常枢纽关头软骨细胞到终末分解软骨细胞的分解。显示了与OA相关的瘦小样变动无关的因素。除这些繁多因素外，炎症因素可减速软骨细胞瘦小变得越来越分明。炎症因子，例如白介素8，RAGE受体（如S100卵白）的配体和NFkB旌旗灯号传导身分，仿佛都在调理软骨细胞终末分解中起作用。枢纽关头中挥之不去的（亚）临床炎症反馈能够会招致枢纽关头软骨细胞产生不用要的终末分解。炎症不仅可以调理软骨细胞的终末分解，并且通过可溶介质间接或直接发生的机器应力也可以刺激终末分解。

在人类原发性OA的观点模子中，软骨细胞瘦小样变动。通过合成MMP13和ADAMTS4和5 ，已得到“瘦小样”表型（彩色）的细胞在软骨分化中起紧张作用。TGF-β在年青安康的软骨中起软骨维护因子的作用，但在苍老进程中却失去了这种作用。软骨毁伤邻近克隆中的软骨细胞参加了修复失败的测验考试，但也因卵白水解酶的开释而进一步侵害了软骨。值得注意的是，除了TGF-β之外，许多其他旌旗灯号分子，酶和基质分子也参加了OA疾病的倒退进程。且在OA中，可以辨认出分歧的相位，这些相位不仅时序分歧，并且可以在枢纽关头内同时产生，但可以呈现在分歧的地位。通过这种方式，在特定的OA枢纽关头中造成了进程和细胞反馈的混合物。该当明白的是，晚期阶段（开端和停顿阶段）不会被诊断为临床OA。此外，应该记住这一律念模子仅实用于与年龄相关的原发性OA，即便关于这一特定的亚组，替代病原体路径也是能够的。

综上所述，原发性OA是一个迟缓的，与年龄相关的疾病进程，在枢纽关头内混合了疾病阶段和细胞反馈。这个现实以及只有早期人OA软骨容易得到的现实使可复制的组织采样成为一项简单的工作。虽然年夜多半研讨申报了OA软骨细胞的瘦小样变动，但后者能够解释了分歧发现之间的差别。或许，存在分歧的患者组，有或没有肥厚性改动。因为软骨细胞的行动在OA枢纽关头中分歧步，而且OA作为一个局灶性进程开端，是以克制软骨细胞瘦小样改动能够是阻止OA进一步倒退的医治目的。该研讨团队的研讨成果标明，软骨细胞中GRK2旌旗灯号的升高是OA中CH的驱动因素，并确定帕罗西汀是用于OA医治的疾病缓解药物。

参考文献

1、Carlson, Elijah L et al. “Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis.” Science translational medicine vol. 13,580 (2021): eaau8491. doi:10.1126/scitranslmed.aau8491

2、van der Kraan, P M, and W B van den Berg. “Chondrocyte hypertrophy and osteoarthritis: role in initiation and progression of cartilage degeneration?.” Osteoarthritis and cartilage vol. 20,3 (2012): 223-32. doi:10.1016/j.joca.2011.12.003

3、Wang, Caiwei et al. “Agkistrodon ameliorates pain response and prevents cartilage degradation in monosodium iodoacetate-induced osteoarthritic rats by inhibiting chondrocyte hypertrophy and apoptosis.” Journal of ethnopharmacology vol. 231 (2019): 545-554. doi:10.1016/j.jep.2018.12.004