Science子刊：展现实体肿瘤的新医治方式

虽然嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已被证实具备医治B细胞恶性肿瘤的高应对率和耐久的疾病节制才能。然而，在实体瘤的环境下，CAR-T细胞显示出无限的功能，这部门归因于CAR旌旗灯号传导的固出缺陷。然则详细机制并不分明。

基于此，来自清华年夜学免疫学研讨所林欣传授团队率领团队，构建了一个双链嵌合受体，称为合成T细胞受体（TCR）和抗原受体（STAR），它联合了抗体的抗原辨认构造域和参加内源CD3旌旗灯号传导机制的TCR恒定区。在无抗原前提下，STAR不会触发强直旌旗灯号，据报道这种旌旗灯号会招致传统CAR-T细胞衰竭。遭到抗原刺激后，STAR会介导强而敏感的TCR样旌旗灯号传导，与传统的28zCAR-T细胞相比，Aβ和STAR-T细胞对功效阻碍的敏理性更小，而且增殖后果更好。相关研讨结果在以“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”为题在线颁发在《Science Translational Medicine》杂志上。

研讨职员使用了临床相关的同系鼠CD19 +前B细胞ALL模子，其招致在免疫活性小鼠中迅速致死性，可以通过用第二代CAR转导的T细胞根除，该第二代CAR具备靶向鼠CD19的CD28共刺激域。用该鼠CD19 CAR转导的纯化CD4 +和CD8 + T细胞（别离为CAR4和CAR8细胞）在体表面现出对CD19 + ALL的等效细胞毒性。与CD19 + ALL体外共培育后，CAR4细胞发生显明更多的烦扰素-γ（IFN-γ）（P = 0.0014），白介素-2（IL-2）（P 0.0001），肿瘤坏死因子-α（TNF- α）（P 0.0001），IL-6（P 0.0001）和IL-4（P 0.0001）。相反，CAR8细胞发生更高程度的免疫克制细胞因子IL-10（P 0.0001）。

为了确定内源性TCR旌旗灯号的上CAR的T细胞在体内的功能的影响，研讨职员持续转移HY-特定CAR4和CAR8细胞从供体为白血病轴承雄性（HY +）和雌性（HY - ）小鼠。HY特同性CAR4细胞可在女性和男性承受者中根除白血病，存活期超过100天。相比之下，HY特同性CAR8细胞可肃清女性受体中的白血病，但绝对于HY +受体中的模拟（活化和未转导）T细胞，无奈缩短生活期。在第7天，承受HY特同性CAR8细胞医治的男性承受者中确认到进行性CD19 +白血病和第14天。总之，这些数据标明，CAR T细胞保留了通过内源性TCR对立原作出反馈的才能，但通过TCR进行的旌旗灯号传导减弱了CAR8细胞在体内打消白血病的才能，从而裸露了CAR4和CAR8细胞之间固有的生物学差别。

接上去，研讨职员丈量了TCR抗原对CAR4和CAR8细胞扩增的影响。加强HY-特定CAR4收缩次要呈现在白血病承载HY +相比HY接管者-接管者，而TCR抗原的存在招致HY-特定CAR8细胞的百分比下降的收缩。此外，HY-特定CAR8细胞HY包括显著更高量裂解的caspase 3/7 +承受者相比HY -收件人（P 0.0001）。相反，增加了TCR旌旗灯号后，HY特同性CAR4细胞中裂解的半胱天冬酶3/7没有变动。这些成果标明，同时的CAR和TCR刺激会通过添加凋亡来限定CAR8细胞的扩增。

末了，研讨职员评价了在TCR刺激下，力竭是否有助于CAR8细胞肃清不良的白血病。在患有白血病的女性受体中，与内源性T细胞（CD45.1 +）相比，HY特同性CAR4和CAR8细胞在CAR刺激后表白更高程度的PD-1和LAG3 。雄性受体小鼠中TCR抗原的存在并未进一步添加HY特同性CAR4细胞上PD-1或LAG3的程度。然而，TCR和CAR抗原的存在驱策在统一只小鼠中HY特同性CAR8上PD-1和LAG3的表白添加。总体而言，这些成果标明，定量和定性缺点都能够在同时通过TCR刺激时在打消白血病中招致CAR8细胞衰竭。

综上所述，STAR-T细胞显示出比CAR-T细胞更高的抗原敏理性，具备下降临床使用中抗原损失惹起的肿瘤复发危险的后劲。在多个实体瘤模子中，STAR-T细胞显明赛过BBzCAR-T细胞，而且对28zCAR-T细胞发生更好或相等的抗肿瘤作用，而不会惹起显明的毒性。具备人造TCR样旌旗灯号传导赋予的这些无利特征，STAR-T细胞可在医治难治性实体瘤中提供临床益处。

参考文献

1、Liu, Yue et al. “Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors.” Science translational medicine vol. 13,586 (2021): eabb5191. doi:10.1126/scitranslmed.abb5191

2、Yang, Yinmeng et al. “TCR engagement negatively affects CD8 but not CD4 CAR T cell expansion and leukemic clearance.” Science translational medicine vol. 9,417 (2017): eaag1209. doi:10.1126/scitranslmed.aag1209

3、Blaeschke, Franziska et al. “Induction of a central memory and stem cell memory phenotype in functionally active CD4+ and CD8+ CAR T cells produced in an automated good manufacturing practice system for the treatment of CD19+ acute lymphoblastic leukemia.” Cancer immunology, immunotherapy : CII vol. 67,7 (2018): 1053-1066. doi:10.1007/s00262-018-2155-7