Nature子刊：迷信家发现T细胞调控肿瘤免疫的新机制

免疫医治是医治癌症的无效办法。CD8+T细胞在免疫医治诱导的肿瘤免疫中起着焦点作用，是癌症患者疗效和预后的决议性因素。虽然对p53–MDM2通路进行了普遍的研讨，但该通路是否影响CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫仍不分明。此外，针对这一路径是否能改动宿主免疫体系，进而影响靶向医治后果的体系性和机制性研讨尚不多见。

基于此，来自密歇根年夜学邹伟平传授率领团队，申报了在T细胞中具备MDM2缺点的小鼠表示出减速的肿瘤停顿和肿瘤浸润性CD8 + T细胞存活和功效的下降。相关研讨成果以“The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity”为题在线颁发在在《Nature Immunology》 杂志上。

为了探讨MDM2对病理当激反馈中T细胞的影响，研讨职员用ID8卵巢癌细胞腹腔接种MDM2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。研讨发现发现Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠在节制ID8肿瘤停顿方面的效率低于Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠。与Mdm2+/+Cd4 Cre小鼠相比，Mdm2fl/flCd4 Cre小鼠伴有年夜量肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，，而CD8+T细胞肿瘤浸润较少。与Mdm2+/+CD8+T细胞相比，肿瘤浸润的Mdm2–/–CD8+T细胞表白低程度的抗凋亡卵白（Bcl2和Bcl-xL）和高程度的匆匆凋亡卵白（Bak、裂解的caspase 8（cl-caspase 8）和cl-caspase 3）。

接上去，研讨职员将这些察看扩大到分歧的肿瘤类型。通过使用MC38结肠癌细胞皮下接种Mdm2+/+Cd4-Cre和Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠。异样，与家养型小鼠相比，T细胞中MDM2的丧失招致肿瘤成长加强，如肿瘤年夜小和分量所示。与此成果一致，肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡程度较高，肿瘤浸润性CD8+T细胞百分比拟低，Ki-67+CD8+T细胞），颗粒酶B+CD8+T细胞和烦扰素-γ（IFN-γ）+CD8+T细胞） Mdm2fl/flCd4-Cre小鼠与Mdm2+/+Cd4-Cre小鼠比拟。成果标明，MDM2正调控CD8+T细胞的存活和肿瘤的功效潜能。

为了测试MDM2和c-Cbl之间的互相作用是否以及若何改动c-Cbl介导STAT5降解的才能，研讨职员深化探讨了MDM2是否调控c-Cbl卵白的表白。敲除Mdm2可下降Jurkat T细胞和LS 174T细胞中STAT5的表白，对c-Cbl卵白没有影响。此外，小鼠Mdm2+/+和Mdm2–/–T细胞的c-Cbl卵白程度相称。是以，MDM2不调控c-Cbl卵白的表白。

研讨职员进一步摸索了MDM2是否克制STAT5和c-Cbl之间的互相作用。通过使用分歧量的Myc–MDM2以及HA–c-Cbl和DDK–STAT5转染293T细胞。当c-Cbl免疫积淀后，跟着MDM2程度的添加，检测到c-Cbl免疫积淀复合物中STAT5的剂量依赖性削减。这些成果标明，MDM2添加招致STAT5与c-Cbl联合削减，从而削减c-Cbl介导的STAT5降解。

末了，研讨职员在有或没有MDM2的293T细胞中，HA–c-Cbl和DDK–STAT5以及His–泛素（His–Ub或His–Ub K48R）过表白。成果显示STAT5泛素化次要通过K48产生，而强制表白MDM2克制了K48。此外，敲低c-Cbl招致STAT5程度升高，这不克不及被LS 174T细胞中异位MDM2表白所修饰。是以，MDM2拮抗c-Cbl和STAT5之间的互相作用，阻止c-Cbl介导的STAT5降解并稳定STAT5的表白。

综上所述，该研讨团队提出了MDM2调理T细胞旌旗灯号转导子和转录激活子5（STAT5）稳定性、T细胞存活和抗肿瘤免疫的生化、遗传和功效证据。此外，在药理学上靶向p53-MDM2互相作用可协同癌症免疫医治。这些紧张的见解将为MDM2靶向药物的新设计、挑选和选择以及将来临床实验的患者分层提供参考。

参考文献

1、Zhou, Jiajia et al. “The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity.” Nature immunology, 10.1038/s41590-021-00888-3. 25 Mar. 2021, doi:10.1038/s41590-021-00888-3

2、Karni-Schmidt, Orit et al. “The Roles of MDM2 and MDMX in Cancer.” Annual review of pathology vol. 11 (2016): 617-44. doi:10.1146/annurev-pathol-012414-040349

3、Gao, Chong et al. “Context-dependent roles of MDMX (MDM4) and MDM2 in breast cancer proliferation and circulating tumor cells.” Breast cancer research : BCR vol. 21,1 5. 14 Jan. 2019, doi:10.1186/s13058-018-1094-8