Nature：重磅!迷信家揭秘烦闷症靶点5

血清素或5-羟色胺（5-HT）是一种紧张的神经递质，可激活最年夜的G卵白偶联受体亚型家族。靶向5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E和其他5-HT受体的药物用于医治多种疾病。5-HT受体具备高程度的根底活性，并受脂质的调理，但这些受体的脂质调理和根底激活的构造根底以及5-HT的泛兴奋性尚不分明。

基于此，来自中国迷信院上海药物研讨所徐华强传授和蒋轶传授，结合浙江年夜学张岩传授率领团队，申报了5-HT受体-G卵白复合物的五种构造：5-HT1A处于载脂卵白状态，与5-HT联合或与抗精力病药物阿立哌唑联合，5-HT1D与5-HT联合，5-HT1E与5-HT1E-和5-HT1F-选择性冲动剂BRL-54443的复合物。相关研讨结果以“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors” 为题，在线颁发在《Nature》杂志上。

研讨职员发现，除告终合的PtdIns4P外，5-HT1A在膜界面被一组普遍的脂质分子包抄，包含10个胆固醇分子和3个来自磷脂的酰基尾。这些脂质分子在冷冻电镜密度图中有很好的界说。值得注意的是，PtdIns4P的两个酰基链中的一个夹在两个胆固醇分子之间，这标明胆固醇在稳定PtdIns4P的联合中起作用。这些察看成果标明胆固醇间接参加PtdIns4P的联合，是以为恒久察看到5-HT1A旌旗灯号由胆固醇和磷脂酶调理提供告终构根底。

为了研讨水分子在联合囊中的作用，研讨职员进行了额定的分子能源学模拟，包含活性apo-5-HT1A受体和非活性apo-5-HT1A受体。为每个体系天生两个100 ns的模拟。在活性载脂卵白受体模拟中，功效紧张的残基Asp1163×32、Ser1995×43和Thr1213×37可通过五个水分子的氢键网络稳定。在活性载脂卵白受系统统中，68.8%的模拟轨迹维持了这种氢键网络。然而，在非活性载脂卵白受系统统中，TM6螺旋位于细胞外侧阔别TM5的地位，这招致包容更多水分子的更年夜口袋。是以，在非活性apo受系统统的模拟轨迹中，只有14.1%的轨迹察看到活性apo受系统统中连贯Asp1163×32、Thr1213×37和Ser1995×43的氢键网络。

为了确定5-羟色胺泛痛觉的根底，研讨职员对5-HT1A、5-HT1D和5-HT1E构造进行了两两比拟。5-HT与5-HT1A和5-HT1D具备十分类似的亲和力，pKi值别离为8.4和8.5 28。通过与5-HT1A和5-HT1D构造中5-HT的联合形式进行比拟，发现5-HT在5-HT1A和5-HT1D中采取了简直堆叠的构象，渐变研讨进一步支持了这一成果。构成5-HT联合囊的残基在5-HT受体之间具备中到高的序列激进性。在一切12个5-HT gpcR中，22个配体口袋残基中只有8个，而其他14个残基因受体而异。总之，这标明5-HT的一切部门都可以与12个5-HT-GPCR亚型造成分歧的互相作用，从而证实GPCR可以与具备类似亲和力和功效反馈的统一内源性配体互相作用，从而为5-HT的泛兴奋性提供了根底。

综上所述，该研讨团队申报了5-HT受体-G卵白复合物的五种构造：5-HT1A处于载脂卵白状态，与5-HT联合或与抗精力病药物阿立哌唑联合，5-HT1D与5-HT联合，5-HT1E与5-HT1E-和5-HT1F-选择性冲动剂BRL-54443的复合物。并发现磷脂酰肌醇4-磷酸存在于G-卵白-5-HT1A界面，而且可能添加5-HT1A介导的G-卵白活性。并且受体跨膜构造域被胆固醇分子包抄，特殊是在5-HT1A的环境下，此中胆固醇分子间接参加造成决议阿立哌唑特同性的配体联合囊。在载脂卵白-5-HT1A的配体联合囊中有模拟5-HT激活受体的构造水分子。这些研讨成果解决了一个恒久存在的成绩，即脂质和水分子若何调理G卵白偶联受体，提醒了5-HT若何作为一种泛冲动剂，并确定了5-HT受体中药物辨认的决议因素。

参考文献

1、Xu, Peiyu et al. “Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors.” Nature, 10.1038/s41586-021-03376-8. 24 Mar. 2021, doi:10.1038/s41586-021-03376-8

2、Berger, Miles et al. “The expanded biology of serotonin.” Annual review of medicine vol. 60 (2009): 355-66. doi:10.1146/annurev.med.60.042307.110802

3、Barnes, Nicholas M et al. “International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CX. Classification of Receptors for 5-hydroxytryptamine; Pharmacology and Function.” Pharmacological reviews vol. 73,1 (2021): 310-520. doi:10.1124/pr.118.015552