Nat Immunol：糖尿病药物二甲双胍新用途!它通过克制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来克制HIV复制

2021年3月31日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，来自美国北卡罗来纳年夜学教堂山分校的研讨职员发现了HIV病毒的一个紧张的弱点，而且在临床前试验中证明，一种普遍使用的药物二甲双胍仿佛可能应用这一弱点。相关研讨成果于2021年3月25日在线颁发在Nature Immunology期刊上，论文题目为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通信作者为北卡罗来纳年夜学教堂山分校学系传授Jenny Ting博士和马里兰年夜学医学院药理学传授Lishan Su博士。

详细而言，这些作者发现，当HIV感化称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过匆匆进细胞发生化学能的一个症结进程来帮忙本身复制。他们还发现，在细胞培育物和小鼠试验中，药物二甲双胍可以克制异样的进程，从而克制HIV在这些细胞中的复制。

论文独特第一作者、北卡罗来纳年夜学教堂山分校医学院学系助理传授Haitao Guo博士说，“这些研讨成果标明，二甲双胍和其他下降T细胞代谢的药物能够是医治HIV的有用辅助药物。”该研讨的另一名独特第一作者为北卡罗来纳年夜学教堂山分校博士后研讨助理Qi Wang博士。

代谢克制剂克制CD4 T细胞和NRG-hu CD4小鼠中的HIV-1复制。图片来自Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00898-1。

依据天下卫生组织（WHO）的最新估量，全天下约有3800万人感化了HIV。大夫们今朝组合使用抗逆转录病毒药物（ART）来医治HIV感化，以克制HIV复制。然而，虽然承受了这种医治，许多患者仍表示出病毒残留复制和免疫功效受损的迹象。即便是对ART药物反馈优越的患者，也必需有限期地服用这些药物，由于HIV会将本人的DNA整入在一些受感化细胞的基因组中，而这些ART药物无奈肃清这种埋伏的病毒“库”。此外，ART药物的毒性象征着许多患者只能间歇性服用。是以，虽然取得了停顿，但HIV医治仍有很年夜的改良空间。

一种能够的医治HIV的新办法不是间接攻打这种病毒，而是让它感化的细胞不太得当病毒复制。例如，其他研讨已标明，HIV能匆匆进CD4 T细胞的能量发生，这显然是为了加强这种病毒在这些细胞内复制的才能。Guo及其共事们在这项新的研讨中试图更好地相识HIV是若何做到这一点的，以及逆转这种代谢效应是否可以克制HIV。

他们与凯斯西储年夜学的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim单干，阐发了一项针对非洲和亚洲HIV感化者的研讨中的CD4 T细胞基因表白数据，发现与这些患者的不良临床成果最亲密相关的基因表白形式波及一种叫做氧化磷酸化的能量发生进程。

他们随后发现，克制CD4 T细胞氧化磷酸化的药物和其他化学化合物可以克制HIV在这些细胞中的复制才能。此中的一种药物是药物二甲双胍，它是天下上最普遍使用的处方药之一，被以为是平安和耐受性优越的药物，并且价钱也很廉价。Guo及其共事们通过针对原代人CD4 T细胞以及携带人CD4 T细胞的小鼠的进一步试验证明，二甲双胍可以克制HIV在这些细胞中的复制。

这些作者还研讨了之前一项对服用ART药物的HIV患者行列步队的研讨，发当初6个月的医治后，相比于非患者，患有2型糖尿病的患者（他们中的好多人服用过二甲双胍）的血液中的HIV程度均匀下降了33%。这些糖尿病患者还均匀具备较高的基线CD4 T细胞程度，并且在ART医治后，CD4 T细胞程度复原得更快。Ting说，“这些事实天下的发现与二甲双胍具备显著抗HIV后果的概念是一致的。”

这些作者终极将HIV添加CD4 T细胞中氧化磷酸化的才能追溯到它进步NLRX1程度，此中NLRX1是一种与称为细胞能量工场的线粒体相关的卵白。NLRX1仿佛是HIV用于加强它在CD4 T细胞中复制的症结代谢开关，这又使其成为将来HIV医治的潜在靶标。

Ting说，“这项研讨展现了CD4 T细胞代谢在HIV中的紧张性，并标明它能够是可靶向的，例如使用二甲双胍等可从新应用的药物，以下降HIV病毒载量并复原这些疾病抵制性的CD4 T细胞的程度。”

这些作者筹划持续对二甲双胍作为抗HIV疗法的后劲进行临床前研讨，可以想象，这种疗法能够削减对具备毒反作用的ART药物的需求，而且能够更早地提供应患者使用，以削减HIV病毒库的造成。他们指出，加拿年夜研讨职员给出了一个十分分歧的解释---二甲双胍可以通过改动肠道的构成来削减炎症和慢性T细胞活化，从而帮忙维持CD4 T细胞，后者曾经在非糖尿病的HIV患者中进行了二甲双胍的，但尚未颁布这种药物在改善HIV感化标记物方面的疗效。（100医药网 100yiyao.com）