Science子刊：提醒DC

2021年4月6日讯/BIOON/---树突细胞（DC, 也译为树突状细胞）的功效多样化是树立维护性免疫反馈的症结步调。虽然DC谱系的多样性很紧张，但其根底还不完整分明。转录因子DC-SCRIPT在经典DC（conventional DC, cDC）及其定向骨髓祖细胞中表白，但在浆细胞样DC（plasmacytoid DC, pDC）中不表白。cDC进一步可分解两个亚群：cDC1和cDC2。尽管这两个cDC亚群都是基于MHCII分子的CD4+ T细胞反馈的无力驱动因子，然则cDC1具备将外源性抗原穿插递呈给CD8+ T细胞的才能，并且因为它在匆匆进抗反馈中的潜在作用，这一个性遭到了普遍的研讨。

在一项新的研讨中，澳年夜利亚研讨职员构建出一种称为Zfp366tdTomato的小鼠申报染料和基因敲除小鼠品系，在单细胞程度上研讨了DC-SCRIPT表白。他们在骨髓的一部门定向发生cDC1的克隆源性祖细胞中检测到DC-SCRIPT，然则它在cDC2祖细胞中不存在。一旦植入到外周器官后，cDC1和cDC2都表白了年夜量的DC-SCRIPT，前者的DC-SCRIPT程度最高。然而，DC-SCRIPT剔除招致降低的cDC1分解潜能，然而，cDC2分解略有添加。

在DC-SCRIPT缺点小鼠中察看到的残留cDC1显示出异常的细胞外表表型，通罕用于鉴定该谱系的标记物（XCR1、CD103或CLEC9a）表白削减，而经典cDC2标记物（CD11b或CD172a）表白添加。这种身份的改动并不限于细胞外表标记物，由于转录阐发显示，DC-SCRIPT正向节制了近一半（44%）的cDC1基因特征，而只有8%的cDC1基因特征被DC-SCRIPT负向调控。这些作者还注意到，DC-SCRIPT缺失的cDC1得到了pDC和cDC2基因特征，这标明DC-SCRIPT在cDC1中克制这些基因表白法式。奇异的是，虽然DC-SCRIPT表白显明，但它在cDC2中发扬的作用并不显明，属于cDC2特征的基因中有 5%是由DC-SCRIPT节制的。这些察看成果标明，DC-SCRIPT能够与cDC2中缺乏的尚未确定的卵白搭档协调cDC1基因表白法式。与这一假如相一致，在cDC1中，DC-SCRIPT联合的染色质区域的数目年夜年夜超过cDC2中的染色质区域，并且在cDC1中，这些区域常常被对其分解至关紧张的转录因子 IRF8和BATF3独特盘踞。这些数据标明，DC-SCRIPT是节制cDC1谱系的转录枢纽的一个构成部门。

DC-SCRIPT表白式界说了cDC谱系。图片来自Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abf4432。

IRF8是cDC1的谱系决议性转录因子，这是由于它在一切cDC1中高度表白，而且相对是它们的发生所必须的。BATF3与ID2在前体cDC1（pre-cDC1）中的诱导表白被以为是界说cDC1谱系的决议性步调，由于它招致Irf8自动激活。BATF3在前体cDC2（pre-cDC2）中的缺失被以为晦气于这些祖细胞中IRF8的维持，从而阻止定向cDC1分解，而许可cDC2分解。这项新的研讨为节制Irf8在DC祖细胞中的表白的分子机制添加了一层简单性。对BATF3而言，在绝对于Irf8转录肇端位点+32 kb的加强子中检测到DC-SCRIPT的联合，这对维持Irf8在cDC1中的表白至关紧张。值得注意的是，本研讨中察看到的前体cDC1表型反映了在Batf3-/-和Irf8+32kb-/-小鼠中察看到的表型。DC-SCRIPT关于骨髓中前体cDC1祖细胞的特化是无关紧要的，但在该谱系进一步成熟时，DC-SCRIPT关于维持足够程度的IRF8是必不行少的，从而证明了IRF8 +32kb加强子在节制cDC1成熟中的症结作用。

DC-SCRIPT若何调控Irf8 +32-kb加强子的活性，今朝尚不分明，但能够波及该位点染色质可及性的变动，这是由于Batf3的表白自身在DC-SCRIPT缺失的cDC1中没有改动。DC-SCRIPT在前体cDC1中表白，但不在前体cDC2中表白，以及它在+32-kb加强子中的联合，支持了新近提出的Irf8自动激活组成确定cDC1命运的紧张步调，以及Batf3和Zfp366在前体cDC2中表白的延迟，招致Irf8表白削减，组成了一个参加cDC2发育法式的症结分子开关。

尽管DC-SCRIPT缺失招致一切研讨的淋巴组织和非淋巴组织中的常驻cDC1数目削减，但DC-SCRIPT缺失的迁徙性cDC1数目在皮肤引流淋趋承中没有改动。从缺乏BATF3的小鼠中拆散的迁徙性cDC1也有相似的察看成果，这标明除了DC-SCRIPT和BATF3的功效之外，存在一种推定的赔偿机制，以支持迁徙cDC1在皮肤引流淋趋承中的发生。这种赔偿性路径的性子值得进一步研讨。异样，虽然DC-SCRIPT在cDC2、朗格汉斯细胞和红髓巨噬细胞中表白丰厚，然则这些作者没有察看到它在这些细胞类型中有任何明白的功效。这是否是因为迄今为止所使用的检测办法的局限性或因为相关转录因子的冗余，仍有待摸索。