Science子刊：迷信家揭秘人脑调控序列

2021年4月7日 讯 /100医药网BIOON/ 一个恒久的假如是，人类和黑猩猩之间的差别能够更多地是由调理程度的顺应而不是由卵白质序列的顺应所驱动的。这一点在人脑退化的调理顺应中尤其突出。

今朝尚缺乏一个持重的中性退化与顺应性退化模子，必要界说一个预期的中性差别与多态性比率。然而为调控元素界说中性位点是困难的，而且能够会招致成果偏差。并且缺乏对单个元素的才能，由于许多调控元素都很短，而且出现的可变位点很少。

基于此，洛桑年夜学生态与退化系Marc Robinson-Rechavi传授率领团队，扫描了29团体类和11个小鼠组织或细胞类型中CTCF联合位点的阳性选择旌旗灯号，发现人脑相关细胞类型的阳性选择比例最高。这一成果与基因调控的顺应性退化在人脑退化中起侧重要作用的概念是一致的。该项任务以“Robust inference of positive selection on regulatory sequences in the human brain”为题颁发在《Science Advances》杂志上。

gkm-SVM模子训练因此TFBSs为正训练集，以随机抽取的基因组序列为负训练集，训练gkm-SVM分类器。应用gkmsvm天生一切能够的10个mers的支持向量机权重，即预测转录因子联合亲和力的奉献。正选择推理是依据与姊妹种（种B）和外群（种C）的序列比对揣摸出祖先序列。然后依据权重表盘算红框上积聚的两个代替基的联合亲和力变动（deltaSVM）。通过比拟察看到的deltaSVM与零散布deltaSVM的显著性，该散布通过对雷同数目的随机替换进行10000次评分来构建。

揣摸正选择进程的阐明， doi:10.1126/sciadv.abc9863

三种小鼠（M.musculus domesticus C57BL/6J、M.castaneus CAST/EiJ和M.spretus SPRET/EiJ）肝脏中的年夜量TFBSs，通过ChIP seq对三种肝脏特同性转录因子CEBPA进行鉴定（图A）。用于检测CEBPA联合位点阳性选择的三种小鼠之间体系发育关系的拓扑图（图C）。ROC曲线对gkm-SVM分类性能对CEBPA联合位点，提供预测才能的总体掂量（图B）。普遍的正选择驱动CEBPA联合位点的添加（图D）。

小鼠肝脏TFBSs阳性选择的检测， doi:10.1126/sciadv.abc9863

在核心物种C57BL/6J中，阳性联合位点（PBSs）比非阳性选择联合位点（非pbs）具备更高的联合亲和力（图E、F）。研讨职员使用CAST/EiJ作为祖先联合亲和力的近似值，发现祖先具备更强亲和力（图G）。

基于ChIP-seq联合强度的验证， doi:10.1126/sciadv.abc9863

研讨职员进一步研讨发现人类、黑猩猩和年夜猩猩之间体系发育关系的拓扑图（图A）。CEBPA联合位点gkmsvm分类性能的ROC曲线（图B）。CEBPA联合位点的替换数和多态性数单核苷酸多态性（SNPs）之间的比率（图D）。右边的图是deltaSVM的散布。右图是deltaSVM P值的散布（正选择测试）（图C）。阳性位点和非阳性位点间假定靶基因（最接近TFBS的基因）表白方差（校订方差）的比拟（图E）。

用人肝TFBSs验证正选择推理， doi:10.1126/sciadv.abc9863

研讨职员深化研讨，发现29团体类组织或细胞类型中的CTCF联合位点（图A），以及11个小鼠组织中CTCF联合位点（图B）。

人组织CTCF联合位点的顺应性退化， doi:10.1126/sciadv.abc9863

综上所述，该文是生信阐发者培训的好范例。本文提出了一种新的检测转录因子联合位点正选择的办法，该办法基于联合的机械培训模子来丈量预测的亲和力变动。与其他办法分歧，这种办法既不必要界说先验中性位点，也不必要检测减速退化，从而打消了次要的偏差起源。（100医药网100yiyao.com）

参考文献

1、Liu, Jialin, and Marc Robinson-Rechavi. “Robust inference of positive selection on regulatory sequences in the human brain.” Science advances vol. 6,48 eabc9863. 27 Nov. 2020, doi:10.1126/sciadv.abc9863；

2、Arbiza, Leonardo et al. “Genome-wide inference of natural selection on human transcription factor binding sites.” Nature genetics vol. 45,7 (2013): 723-9. doi:10.1038/ng.2658；

3、Stanley, Craig E Jr, and Rob J Kulathinal. “Neurogenomics and the role of a large mutational target on rapid behavioral change.” Biology direct vol. 11,1 60. 8 Nov. 2016, doi:10.1186/s13062-016-0162-1