Science子刊：自力于胆固醇的遗传因子SVEP1，或是人类心脑血管代谢疾病的泉源

近年来，动脉粥样软化惹起的冠芥蒂、心肌堵塞等心脏代谢疾病的发病率急剧回升，且逐步年青化，成为了威逼人类寿命和安康的次要起因。虽然今朝已同意的医治伎俩如服用阿司匹林和他汀类药物可下降血浆胆固醇浓度并使冠状动脉疾病的产生危险下降20％到30％，显着缓解这些疾病的倒退，但其仍存在着较高的残留危险，急需找到更为无效的替代或弥补医治战略，遏制疾病的产生和停顿。

近日，来自美国圣路易斯华盛顿年夜学的研讨职员在《Science Translational Medicine》上颁发了题为SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis的研讨结果，其发现了一个自力于胆固醇的冠状动脉疾病影响因素，即SVEP1卵白，其可在动脉粥样软化的倒退中诱导血管腻滑肌细胞的增殖，招致炎症并匆匆进动脉粥样软化的倒退。

人类学是发现疾病潜在医治靶点的无力办法，迄今为止，已发现有160多个基因座与冠芥蒂（CAD）亲密相关。在对此中的低频卵白量变异进行全基因组联系关系研讨中发现，SVEP1（p.D2702G）中高度激进的错义多态性与CAD疾病危险添加显着相关，同时与血压和2型呈过度正相关，但与血浆脂质的影响有关。研讨职员猜想，该卵白渐变能够普遍地匆匆进了心脏代谢疾病的倒退。

为了研讨SVEP1在动脉粥样软化倒退中的作用，研讨职员起首通过原位杂交和染色检测了SVEP1在疾病相关组织和细胞类型中的表白程度，发现无论是在人体照样在小鼠中，SVEP1都次要表白在血管腻滑肌细胞（VSMC）中，且其表白程度随动脉粥样软化倒退而显着添加，能够在动脉粥样软化的发病机制中发扬间接作用。

为了确定Svep1对动脉粥样软化的影响，研讨职员发生了动脉粥样软化模子小鼠（Apoe-/-）和敲除Svep1一个拷贝的Apoe-/-小鼠（Svep1 +/- Apoe-/-），并对其喂食高脂饮食（HFD）处置，之后对小鼠的动脉粥样软化斑块程度和其他疾病相关指标进行检测，发现Svep1的单拷贝敲除显着削减了被动脉弓，整个被动脉和被动脉根部中的斑块削减，同时斑块中炎性免疫细胞的数目和胶原卵白也削减了，斑块得以加倍稳定。而这些都是自力于血浆总胆固醇，甘油三酸酯和葡萄糖等因素的影响。

以上研讨可见，SVEP1可驱动动脉粥样软化并添加小鼠的斑块简单性。那么，人类SVEP1 CAD相关的D2072G错义多态性是否会影响SVEP1的表白呢？

进一步研讨后，研讨职员发现2702G危险变异体（SVEP1CADrv）确切与轮回血浆SVEP1卵白浓度的显着添加相关，D2072G错义多态性进一步添加了CAD、和2型危险。

还有一个成绩，SVEP1是若何驱动动脉粥样软化倒退的呢？研讨职员对SVEP1的互作卵白进行了鉴定，发现次要表白在VSMC中的整合素Α9卵白（ITGA9）是其互作的独一卵白，会相应细胞外情况并多方面影响动脉粥样软化。而SVEP1可能通过依赖ITGA9，诱导VSMCs增殖和整合素旌旗灯号转导，同时成纤维细胞成长因子受体的转录添加、症结分解路径Notch旌旗灯号传导失调，这些都协同匆匆进了动脉粥样软化前提下VSMC中的炎症反馈，终极匆匆进了动脉粥样软化的停顿。

该研讨的作者Jared S. Elenbaas表现：“人类数据标明，该卵白在一般人群中自然存在，这标明咱们兴许可能以平安的方式改动其程度，进而削减冠状动脉疾病的产生，咱们正在集中寻觅阻断卵白质或下降其程度的办法，以寻觅新的化合物或能够的医治冠状动脉疾病以及和的办法。”(100yiyao.com）