Immunity: Foxp3通过IL

2021年4月12日讯/100医药网BIOON/---调理性T（Treg）细胞在树立和维持免疫耐受中起着至关紧张的作用。年夜多半Treg细胞表白CD25分子(IL-2R受体)，它与白介素IL-2之间存在高亲和力，CD25激活后通过诱导转录因子STAT5的激活来收回旌旗灯号。 IL-2在Treg的细胞生物学的多个方面起着焦点作用。 除TCR旌旗灯号，Treg细胞的分解还必要IL-2 – STAT5诱导Foxp3表白。 Foxp3是Treg的标记性转录因子，其在分解的Treg细胞中继续表白是Treg细胞谱系稳定性和功效所必须的。此外，在成熟的Treg细胞中，IL-2R旌旗灯号传导支持其耐久性和免疫克制才能。

此前研讨标明， Treg细胞分解必要通过“两步法”模子，此中绝对较强的TCR刺激在前体细胞中诱导CD25表白，从而使其承受随后的IL-2刺激，终极诱导Foxp3表白。与该模子一致，由本身反馈性CD4SP胸腺细胞发生的IL-2可限定胸腺中Treg细胞的分解。

IL-2 – STAT5旌旗灯号诱导并维持Foxp3表白的现实标明，该路径间接作用于Foxp3基因。然而，鉴于IL-2旌旗灯号在数百个靶标上具备多效性转录作用，人们仍旧不分明IL-2 – STAT5路径在多年夜水平上间接作用于Foxp3基因，从而影响了Treg的表白。先前研讨提醒了Foxp3基因簇中的CNS2（激进的非编码序列2）外部的内含子加强子元件可能与STAT5联合，该进程是成熟Treg细胞中维持Foxp3表白的必须前提，但对其诱导则是无关紧要的。是以，在 DNA去甲基化激活CNS2之前，IL-2 – STAT5旌旗灯号传导必需在Treg前体细胞中诱导Foxp3表白。

(图片起源：www.cell.com) 在比来一项研讨中，来自美国St. Jude儿童病院的Yongqiang Feng团队鉴定出了STAT5联合的加强元件并摸索了其生物学功效。相关成果颁发在免疫学权势巨子杂志《Immunity》上。

现实证实，这种激进的调控元件与先前确定的SATB1（CNS0）和MLL4联合位点（–8.5kb MLL4）根本堆叠。虽然曾经证实了SATB1在胸腺Treg细胞分解中的作用，但尚未验证SATB1联合该区域的紧张性。鉴于SATB1的全基因组联合，尚不分明哪种Foxp3加强子解释了SATB1的功效。异样，MLL4与该区域的联合已显示出匆匆进体外Treg细胞极化的作用，但其在体内的作用仍不分明。

（图1，CNS0缺点影响Treg细胞分解） 使用小鼠遗传模子，作者察看到CNS0的缺失招致胸腺Treg细胞天生的选择性毁伤和外周Treg细胞数目的削减，该征象在围产期最为显明。跟着年龄的增长，这种缺点得以缓解，这能够是因为外周Treg细胞扩增所致。尽管删除这种加强元件会招致免疫力继续轻细添加，而不会发生显明的本身免疫，然则当与Aire缺乏同时存在时，它会显著加强本身免疫。研讨成果标明，这种IL-2 – STAT5反馈元件可确保在出身后晚期完成弱小的Treg细胞分解，并通过与其他耐受机制协同作用使本身免疫性疾病获得最年夜水平的缓解。（100医药网 100yiyao.com）

原始出处：Stanislav Dikiy, Jun Li, Lu Bai. et al., Immunity (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.03.020