Science子刊：迷信家揭秘匆匆进动脉粥样软化的分子位点

2021年4月11日 讯 /100医药网BIOON/ 来自美国圣路易斯华盛顿年夜学的Nathan O Stitziel传授率领团队，在《Science Translational Medicine》杂志上颁发了题为“SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis”的研讨论文。

与心脏代谢疾病相关的基因变异可以帮忙确定医治靶点。人类遗传学是发现潜在医治靶点的无效办法，迄今为止，已发现160多个基因座与冠状动脉疾病（CAD）相关。然则，绝年夜多半基因座的致病基因尚不分明，障碍了将这些发现转化为新疗法。SVEP1渐变曾被证实与冠状动脉疾病无关，来自华盛顿年夜学医学院心脏科血汗管研讨中间的Jung博士等人对这种细胞外基质卵白在动脉粥样软化中的作用开展了研讨。他们发现SVEP1在动脉粥样软化患者组织中由血管腻滑肌细胞表白，在动脉粥样软化小鼠模子中表白上调。SVEP1诱导腻滑肌细胞增殖和分解，匆匆进斑块炎症。是以，靶向SVEP1可以预防动脉粥样软化。

为了表征SVEP1在动脉粥样软化的发病机理中的作用，研讨职员试图确定表白SVEP1的疾病相关组织和细胞类型。基因型组织表白名目的数据标明，包含冠状动脉在内的人类动脉组织表白SVEP1。为了确认动脉表白，研讨职员对原发性冠芥蒂患者的被动脉壁和乳内动脉的组织进行了原位杂交。在用血管腻滑肌细胞标志物腻滑肌α-肌动卵白（SMα-actin）染色的细胞中很容易检测到SVEP1表白（图1A）。研讨职员得到了在人造Svep1启动子下表白lacZ申报基因的小鼠，以确定鼠Svep1表白是否能重现人SVEP1表白。在年青小鼠的安康动脉组织中，研讨职员察看到低的β-gal表白，次要与VSMC共定位（图1B）。为了确定鼠Svep1是否在动脉粥样软化的倒退中表白添加，研讨职员在诱导动脉粥样软化后测定了小鼠动脉组织内Svep1的表白。在8周的动脉粥样软化性高脂饮食（HFD）后，研讨职员察看到绝对于正常饮食（CD）喂养的对照小鼠，Svep1表白添加了2倍（图1C）。该表白与与SMα-肌动卵白共染色的新内膜细胞共定位，提示VSMC表白（图1C）。

在动脉粥样软化的配景下，已证实多种细胞类型可表白VSMC标志。是以，为了测验这一假如新内膜内VSMC起源的细胞其SVEP1占主导位置，研讨职员发生了APOE - / -小鼠的VSMC特同性敲除SVEP1（SVEP1 SMCΔ/Δ）小鼠。使用HFD喂养8周后，新内膜SVEP1的表白在SVEP1 SMCΔ/Δ小鼠简直检测不到（图1D）。这些数据标明，血管腻滑肌细胞源性细胞是动脉粥样软化斑块中Svep1的次要起源。

SVEP1在病理前提下由VSMC表白，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357

为了研讨Svep1对动脉粥样软化的影响，研讨职员构建了Apoe-/-和Svep1+/-Apoe-/-小鼠，进行了为期8周的HFD并阐发了发生的动脉粥样软化斑块负担。在体重，血浆总胆固醇，甘油三酸酯和葡萄糖的基因型之间未察看赴任异（图2A，B），但绝对于对照组，Svep1+/-Apoe-/-小鼠中斑块负荷的显著削减（图2C, D）。Svep1缺乏还招致被动脉根部新内膜内巨噬细胞染色削减（图2E）。

Svep1缺乏会打消动脉粥样软化，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357

接上去研讨职员想晓得人类SVEP1 CAD相关的D2072G错义多态性是否与人类SVEP1程度的改动无关。研讨职员发现2702G危险变异体（SVEP1CADrv）与轮回血浆SVEP1的显着添加相关（图4A），标明SVEP1卵白程度升高与CAD危险添加无关。接上去，研讨职员想晓得关于影响SVEP1卵白程度的其他遗传变异是否也是如许，他们使用INTERVAL研讨的地下数据对与SVEP1卵白程度相关的顺式作用变体进行了分类（图4B），发现SVEP1卵白程度升高与CAD危险添加有因果关系（图4C，D）。

SVEP1的血浆程度与人的CAD有因果关系，DOI: 10.1126/scitranslmed.abe0357

人类基因组研讨在确定疾病的医治靶点方面有很年夜的愿望，但在转化研讨成果方面的一个严重限定是确定特定的因果基因，这些基因是察看到的统计联系关系的根底。在之前的一项研讨中，研讨职员发现SVEP1的低频多态性与人类冠芥蒂危险亲密相关，但尚不分明SVEP1是否是该位点的致病基因。在该项研讨中，Jung应用试验性小鼠模子和孟德尔随机分组初次报道SVEP1与冠状动脉疾病无关。Jung的互补小鼠模子标明Svep1缺乏显着打消了动脉粥样软化的倒退。异样，研讨职员的孟德尔随机化阐发标明，能够存在医治窗，可以平安地靶向SVEP1程度。这些发现标明，靶向SVEP1或选择性调理其互相作用能够是医治和预防冠状动脉疾病的可行战略。（100医药网100yiyao.com）

参考文献

1、Jung, In-Hyuk et al. “SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis.” Science translational medicine vol. 13,586 (2021): eabe0357. doi:10.1126/scitranslmed.abe0357；

2、Winkler, Michael J et al. “Functional investigation of the coronary artery disease gene SVEP1.” Basic research in cardiology vol. 115,6 67. 13 Nov. 2020, doi:10.1007/s00395-020-00828-6；

3、Rotllan, Noemi et al. “Genetic Evidence Supports a Major Role for Akt1 in VSMCs During Atherogenesis.” Circulation research vol. 116,11 (2015): 1744-52. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.305895