Cell：重磅!迷信家解析抗烦闷药的新功效

2021年4月11日 讯 /BIOON/ 来自芬兰赫尔辛基年夜学神经迷信中间的Eero Castrén传授率领团队，在《Cell》杂志上颁发了题为“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的研讨论文。

后期研讨成果显示，BDNF旌旗灯号传导关于根本上一切AD药物的作用至关紧张，但这种效应被以为是由其他卵白质如5HTT直接介导的。该研讨团队的研讨数据显示AD以医治相关的亲和力联合TRKB二聚体的TMD，稳定无利于旌旗灯号传导的TRKB TM二聚体的构象，从而匆匆进TRKB易位并保留在质膜上，BDNF可接近它。不仅察看到FLX和丙咪嗪的特同性联合，别离代表典型的SSRI和TCA，并且察看到疾速作用的KET代谢物RR-HNK。标志的FLX的联合被FLX自身和丙咪嗪，吗氯贝胺，RR-HNK，KET和es氯胺酮代替，这标明这些药物联合至多部门堆叠的位点。这些数据标明，与TRKB二聚体的TMD的间接互相作用可以作为几种分歧AD的联合位点。

MD模拟在TRKB TMD的穿插二聚体的内部闭口处鉴定了FLX的联合位点。由MD预测并在MD中测试的几种渐变用于试验诱变，其证明告终合位点。该研讨团队的数据标明，在通常在突触和脂筏中发现的富含CHOL的厚膜中，TRKB TMD的二聚体出现接近平行的，能够是不稳定的地位，这招致TRKB从突触膜中扫除并限定突触TRKB旌旗灯号传导。FLX与穿插TMD造成的位点的联合充任楔形，在突触膜中维持更稳定的构造，从而变构匆匆进突触BDNF旌旗灯号传导。模拟预测膜脂质也参加FLX与TRKB的联合。由于TRKB作为也包含跨膜卵白的多卵白复合物存在，其他卵白和脂质能够参加细胞类型中AD与TRKB的联合-和亚细胞区室依赖的方式。该联合位点的进一步表征可以发生紧张信息，用于发现具备添加的可塑性相关行动效应效劳的新AD。

几十年来人们都晓得，对典型AD的临床反馈只有颠末几天或几周的医治能力到达，但这种延迟的起因仍旧是一个谜。一种解释是由AD诱导的神经元可塑性进程能够必要光阴来倒退。然而，KET的疾速作用的发现也依赖于可塑性，这毁坏了这种解释。FLX和丙咪嗪以比TRKB高得多的亲和力与5HTT联合，而KET对TRKB的亲和力与其对NMDA受体的亲和力相称。值得注意的是，在慢性医治时代，年夜脑中到达并必要微摩尔浓度的典型AD，如人类FLX所示，氟伏沙明和帕罗西汀，这里用于FLX-in小鼠。紧张的是，典型的AD逐步累积在年夜脑中，颠末几周的医治后到达平台期，这标明只有当药物到达脑浓度时能力到达临床反馈高到足以与低亲和力联合靶标如TRKB互相作用。疾速代谢者或允从性无限的患者能够无奈到达足够的浓度，这能够招致无奈应对。另一方面，KET容易渗入年夜脑以疾速到达足够的突触浓度。是以，脑浓度逐步添加至TRKB联合所需的程度能够至多是为什么典型的AD必要这么永劫间能力起作用的一种解释，而KET的疾速脑浸透可能完成疾速作用。然而，对TRKB的影响不太能够介导AD的一切作用，而且克制5HTT和NMDA受体也起作用。

先前的研讨报道了阿米替林与TRKB和TRKA的细胞外构造域的联合。这里检测到的AD联合显明分歧于阿米替林联合，由于它包含许多分歧的AD，它对TRKB是特同性的，而且TRKB构建体包含TMD但在第一个富含亮氨酸的反复序列中缺乏报道的阿米替林联合位点容易联合FLX。

星形胶质细胞衍生的CHOL已被公以为神经元成熟和可塑性的紧张调理因子，但CHOL发生这些效应的机制有仍旧不分明。该研讨团队曾经证实TRKB TMD具备CARC构造域，而且CHOL加强BDNF对TRKB旌旗灯号传导的影响。CHOL调理BDNF旌旗灯号传导，而BDNF反过去匆匆进神经元CHOL合成。突触膜富含CHOL，相似于富含CHOL的脂筏。TRKB通常位于筏外，但在BDNF刺激后可瞬时移位至筏，如斯地方察看到的。这种易位能够与该研讨团队察看到TRKB运输到树突棘和凑集在质膜上无关，这两者都是由BDNF和AD刺激的。TRKB在脂筏中的驻留是长久的，这可以通过该研讨团队的模拟数据来解释，这标明在厚的富含CHOL的膜中穿插TRKB TMD构造的不稳定性。TRKB向筏的易位依赖于FYN激酶，该研讨团队察看到BDNF添加FYN与家养型TRKB的互相作用，但不添加与TRKB.Y433F渐变细胞的互相作用。这些数据标明TRKB与BDNF或AD之间的互相作用匆匆进其在富含CHOL的突触膜中的保留的环境。

抗烦闷药与TrkB跨膜区联合， doi:10.1016/j.cell.2021.01.034

今朝的研讨成果标明，AD与TRKB联合并变构添加BDNF旌旗灯号传导，从而间接将AD的作用与神经元可塑性分割起来。该研讨团队的数据提出了一个框架，将一切AD的作用与指导医治联合起来，以完成AD在临床上的利用。（100医药网100yiyao.com）

原文出处

Casarotto, Plinio C et al. “Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors.” Cell vol. 184,5 (2021): 1299-1313.e19. doi:10.1016/j.cell.2021.01.034