研讨发现STING卵白相拆散调理人造免疫

立方膜构造（Cubic membranes）是哥伦比亚年夜学的Pas和Brandt于1959年在变形虫细胞中最先察看到的由线粒体膜造成的三维周期性膜立方相构造。尔后60多年无数百篇的文章报道相似的立方膜构造简直存在于一切性命体的各类细胞中，并可以从任何一种细胞膜变动而来。如蓝藻类囊体膜、动物韧皮部立方膜。植物细胞中，立方膜常常呈现在病理（感化、及病）前提下，如各类病原微生物感化诱导分歧细胞器膜发生立方膜，此中内质网立方膜构造恒久被作为激活cGAS-STING通路的乙肝病毒HBV或艾滋病毒HIV感化的病理学标记。尤其令人百思不解的是，年夜量临床研讨发现绝年夜多半艾滋病患者的淋巴细胞内存在内质网立方膜。然而，至今为止人们对这些奇怪膜构造发生的起因和功效简直无所不知。与此相关的奇特征象是：因为该类构造被分歧研讨者在分歧细胞的分歧细胞器膜发现，它们的原因和功效又都未知，是以有超过130种分歧的定名。

cGAS是胞质内的双链DNA或Mn2+受体，照样一个二核苷酸环化酶。被DNA和/或Mn2+激活的cGAS合成第二信使2公众3"大众-cGAMP，后者进一步激活STING（MITA/ERIS），终极激活机体的抗病毒人造免疫反馈；而Mn2+独自激活的cGAS以一种效率更高的途径合成2公众3公众-cGAMP。STING是散布于内质网的4次跨膜卵白，与2"大众3"大众-cGAMP联合后必要产生转运，分开内质网经高尔基体到高尔基体起源的小膜泡。STING活化为什么必要这种高尔基体的转运始终很不分明。比来北京年夜学蒋争凡试验室通过基于STING适度活化招致细胞灭亡而进行的全基因组CRISPR/Cas9挑选，发现高尔基内合成的硫酸化糖胺聚糖是STING的共配体（coligands），对STING-TBK1的多聚化及活化至关紧张（Fang et al.， 2021， Immunity）。紧张的是，cGAS也会被泄露到细胞质的本身DNA或许细胞内累积的Mn2+激活，在抗免疫，病，细胞毁伤及苍老等进程中发扬紧张作用。Mn2+和PD-1抗体结合使用的“锰免疗法”可显着加强PD-1抗体的肿瘤医治后果。相似的Mn2+通过激活cGAS-STING通路匆匆进医治的办法也被国际外多个试验室所发现或证明。

今朝卵白质相拆散的研讨年夜都集中在可溶性卵白；而相拆散参加人造免疫调理的研讨刚刚开端，仅有的两个报道发现cGAS与DNA联合后招致cGAS卵白相拆散。性命迷信学院/北年夜-清华性命迷信结合中间蒋争凡试验室在Nature Cell Biology上以Research Article模式在线颁发了他们在人造免疫及卵白质相拆散畛域的最新结果“The STING Phase-Separator Suppresses Innate Immune Signaling”。本研讨任务发当初DNA病毒感化前期的细胞内可察看到未进行高尔基体转运的STING卵白在内质网膜造成不少有高度液滴性子的凝聚体，十分相似于可溶性卵白的相拆散液滴。更令人惊异的是，光镜-电镜结合技术并联合免疫电镜显示STING卵白造成的凝聚体是一个由内质网膜造成的、高度特化的外部像拼图样（Puzzle-like）的膜构造；三维重组显示在细胞核四周造成“蜂窝状”的“类细胞器”样构造，十分相似于艾滋病患者淋巴细胞中普遍存在的内质网“立方膜构造”。他们应用纯化STING全长卵白在体外重修了相拆散系统，并进行了一系列的机制研讨。发现超过一定浓度（阈值）的2公众3公众-cGAMP可以强烈诱导STING卵白产生相拆散；而Mn2+可显着下降所需的2"大众3"大众-cGAMP浓度。细胞质中，病毒感化后活化的cGAS继续性地发生而且累积2"大众3"大众-cGAMP，而今朝尚没有发现细胞质内特同性降解2公众3公众-cGAMP的磷酸酯酶。这些成果提示：细胞内过度程度的2"大众3公众-cGAMP会诱导STING转运至高尔基体并产生抗病毒人造免疫通路的活化；而在病毒感化前期，细胞内适度累积的2"大众3"大众-cGAMP则可能诱导留存在内质网、没有被活化的STING卵白产生相拆散。后续的试验成果提示STING相拆散发生的内质网膜“立方膜构造”能够通过在空间大将STING-TBK1与症结转录因子IRF3进行“隔离”，进而负调理cGAS-STING通路。是以，这个由细胞内高浓度2"大众3"大众-cGAMP触发、Mn2+匆匆进、STING卵白相拆散造成的内质网立方膜构造被定名为“STING相拆散器”（STING Phase-Separator），像细胞内的“2公众3"大众-cGAMP-STING-TBK1海绵”吸附并隔离人造免疫症结分子，以避免人造免疫的适度活化。(100yiyao.com）