Cancer Research：人类第一个胃癌基质转录组图谱建成

胃癌是天下上第五年夜罕见癌症和第三年夜致命癌症。因为胃癌亚型分类的不时优化，医治后果有所提升，但早期胃癌的预后仍旧较差，同时因为对发病机制无限的懂得招致许多患者确诊时分已是早期。是以迫切必要更好地舆解胃癌的分子机理和确定生物标记物，从而可以进行晚期诊断以及预测成果和指导医治。

来自以色列Weizmann研讨所的Ruth Scherz-Shouval团队在Cancer Research上颁发题为Cancer-Associated Fibroblasts Promote Aggressive Gastric Cancer Phenotypes via Heat Shock Factor 1–Mediated Secretion of Extracellular Vesicles的文章，提供了第一团体类胃癌间质转录图，同时发现肿瘤微情况中HSF1及其转录靶点作为潜在的诊断和医治靶点。

作者发现对胃癌细胞基因组状态的评价并没有转化为无效的预后或医治战略，是以，作者以为肿瘤微情况(tumor microenvironment, TME) 特殊是与癌症相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)能够发扬紧张作用。为了探求CAF的功效，作者对位胃癌患者的CAFs进行激鲜明微切割(laser-capture microdissection, LCM)和RNA测序，绘制了人类胃癌间质的转录图谱。PCA阐发显示基质基因signature与不良疾病预后相关。对Survival和Lethality组的基质进行差别基因表白阐发，显示细胞外基质重构(ECM organization)，相应成长因子(response to growth factors)以及间充质细胞增殖(mesenchymal cell proliferation)三组基因在Lethality组显明上调。乏味的是，阐发TCGA数据，该上调的signature基因切实其实可以预测胃癌和结肠癌的预后。

The transcriptional landscape of gastric cancer stroma changes with disease aggressiveness

接上去作者应用STRING阐发鉴定出inhibin subunit beta A (INHBA) 和thrombospondin 2(THBS2)两个基因能够起着症结作用。进一步应用小鼠胃癌模子，作者发现绝对于正常对照，INHBA 和THBS2的mRNA程度和卵白程度在CAF和肿瘤中均有所添加。

INHBA and THBS1/2 are upregulated in gastric cancer

进一步研讨发现转录因子热休克因子1 (heat-shock factor 1, HSF1)与INHBA和THBS2有着共表白。紧张的是，HSF1 敲除的MEF细胞中INHBA 和THBS2的表白显明下降。共培育试验显示敲低HSF1或许INHBA均能克制N87肿瘤细胞的成长。

Stromal INHBA and THBS1/2 expression is HSF1-dependent INHBA 和THBS2是排泄卵白。打针重组卵白THBS2或许Activin A可以显著添加MC38肿瘤细胞的成瘤才能。后续研讨证明CAF排泄的INHBA 和THBS2次要是通过细胞外囊泡的模式作用于肿瘤细胞，并且其排泄依赖于HSF1。将对照组和HSF1缺失MEF排泄的外泌体与MC38癌细胞一路注入裸鼠，并监测肿瘤成长。来自对照组的细胞外囊泡共打针可显著添加打针MC38的肿瘤的成长，然则HSF1缺失MEF排泄的细胞外囊泡与MC38细胞共打针时，肿瘤成长显明遭到克制。

Fibroblast-derived EVs promote tumor growth in an HSF1-dependent manner

综上，该体系性研讨标明HSF1调控基质细胞中INHBA和THBS1/2的表白。然后，INHBA和THBS2以HSF1依赖的方式被包装到细胞外囊泡中，并排泄到TME，被癌细胞排汇，从而匆匆进疾病的好转。（100医药网bioon） 参考文献：Grunberg N et al., Cancer-associated fibroblasts promote aggressive gastric cancer phenotypes via heat shock factor 1-mediated secretion of extracellular vesicles. Cancer Res. 2021 Feb 5:canres.2756.2020. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2756. Epub ahead of print. PMID: 33547159.