Nat Commun: 腺苷整合光和就寝旌旗灯号调理小鼠的日夜节律

2021年4月13日讯/100医药网BIOON/---腺苷的积聚与就寝需求亲密相关，而咖啡因的摄入则可能对立嗜睡的压力。此外，咖啡因还间接影响生物钟的计时体系，这一个性与就寝的心理学机制有关。然而，今朝咱们仍不清分明咖啡因是若何对生物钟发生影响的。在比来一项研讨中，来自英国牛津年夜学的Sridhar R. Vasudevan团队确定了一种基于腺苷的调理机制，该机制可以使就寝和日夜节律进程互相影响，以优化小鼠的就寝/清醒光阴。相关成果颁发在比来的《Nature Communications》杂志上。

（图片起源：www.nature.com） 在哺乳植物中，视穿插上核（SCN）被以为是“生物钟起搏器”。 SCN由多个耦合神经元构成，每个神经元都包括发生日夜节律振荡的分子机制。 SCN中的“分子发条”通过眼睛中特别的感光器检测到的拂晓和黄昏韶光的数目和质量的变动，从而精确相应地利的变动。

光照招致两个症结时钟基因Per1和Per2的上调，其表白决议了分子时钟的相位。反过去，SCN协调散布在人体各个器官中的“外周生物钟”的计时才能。值得强调的是，“外周生物钟”能够会遭到多种生物旌旗灯号的影响，包含温度，代谢物和激素（如糖皮质激素）。与之分歧的是，SCN则次要遭到光照的影响。例如，虽然有证据标明，包含熬炼在内的非光刺激也可对SCN发生显明影响，但SCN对糖皮质激素则根本没有反馈。此外，因为SCN对咖啡因敏感，标明存在一种基于内源性腺苷的调理路径，这对日夜节律的计时意义严重。

咖啡因是天下上最受消费者青睐的兴奋剂，也是最受欢送的精力类药物。咖啡因具备多种生物学靶点，但其对立就寝压力的作用则是通过对腺苷受体的拮抗作用介导的。除影响就寝外，比来的几项研讨标明，咖啡因还可以影响日夜节律体系，而这一才能自力于其就寝调理才能。例如，研讨标明1）咖啡因在体外改动外周时钟细胞的相关基因表白；2）改动小鼠活动节律； 3）改动体内和体外SCN中举措电位的频率。此外，咖啡因可加强人类以及其它物种对光的相应。

（图1，腺苷调理生物钟的分子机制）

今朝尚不分明咖啡因调理生物体时钟的内涵机制。鉴于其参加调理腺苷的旌旗灯号转导通路，从而对就寝/叫醒行动发生紧张影响，是以作者以为咖啡因对生物钟的调理也是通过腺苷转导完成的。

（图1，SCN表白腺苷受体而且可能相应腺苷拮抗剂） 在该研讨中，作者描写了间接调理生物钟效应的腺苷受体上游的旌旗灯号传导路径，并鉴定获得了专门针对该路径的腺苷A1 / A2A受体拮抗剂。在此根底上，作者通过体表里试验发现：咖啡因和腺苷通过Ca2 + -ERK-AP-1路径改动了时钟基因的表白和日夜节律。植物心理学研讨成果显示，腺苷旌旗灯号通过调理就寝/清醒，调理小鼠对光的反馈。在特准时间给小鼠使用颠末临床测验的腺苷受体拮抗剂的作用可能改动其日夜节律。

综上，作者通过一系列药理和遗传学办法标明，腺苷通过Ca2 + -ERK-AP-1和CREB / CRTC1-CRE路径的旌旗灯号，以及腺苷A1 / A2A受体旌旗灯号转导日夜节律，对时钟基因Per1和Per2起到了调理作用。研讨标明这些旌旗灯号通路汇聚并克制由光激活的雷同旌旗灯号通路。是以，通过植物的就寝汗青可以对光的日夜节律进行体系地调理。这些发现有助于懂得腺苷若何整合来自光和就寝的旌旗灯号，从而调理小鼠的日夜节律，而且为日夜节律阻碍的稳定提供了强无力的医治目的。（100医药网 100yiyao.com）

原始出处：Jagannath, A., Varga, N., Dallmann, R. et al. Nat Commun 12, 2113 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22179-z