Nature：迷信家开辟出了一种新型模子 或能绘制出与疾病基因相关的危险渐变的多种图谱

2021年4月13日 讯 /100医药网BIOON/ --如今，全基因组联系关系性研讨（GWAS）曾经确定了数千种与多种人类疾病产生相关的遗传渐变，但这些研讨往往并不克不及确定基因渐变到底会带来哪种特定的特征或疾病；近日，一篇颁发在国内杂志Nature上题为“Genome-wide enhancer maps link risk variants to disease genes”的研讨申报中，来自MIT博德研讨所和哈佛年夜学等机构的迷信家们通过研讨开辟了一种名为ABC模子（activity-by-contact）的新型模子绘制出了131种人类细胞类型和组织中的加强子-基因图谱。应用这些图谱，研讨职员还将GWAS研讨中超过5000种旌旗灯号与包含癌症和心脏病在内的72种形态和疾病中近2250个基因分割了起来。

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研讨者表现，普通环境下咱们很难解释疾病产生进程中呈现的一些渐变，当基因渐变处于并不编码卵白质的基因组特别区域中时，其往往就很难被解释，比方被称之为加强子的区域，这些非编码元件能调理位于加强子较远间隔的基因的活性，并且其在分歧的细胞类型中作用也并不雷同。如今在这种新型模子的帮忙下，研讨职员就完成了初次全面察看多种细胞类型的目标，同时研讨职员还能精确预测这些非编码加强子和渐变体的详细功效。

这种ABC模子能精确预测哪些加强子中含有能够会引发炎性肠病的基因渐变，同时本文研讨还提出了炎性肠病发病背地的一种能够性的生物学机制，同时为研讨职员进一步研讨其它疾病的调理性元件的功效奠基了一定的根底。研讨职员开辟的ABC模子能依据两种绝对复杂的因子来预测哪个加强子会调理哪个基因，即加强子与其靶向基因启动子打仗的频率，以及加强子的活性程度。文章中，研讨职员将这种模子利用到了能代表分歧细胞类型、组织和细胞系的131份样本中，终极他们绘制出了100多张图谱来预测每一种样本中的加强子及其潜在的基因靶点。

如今研讨职员认识到，这些图谱或能帮忙他们辨认参加特定特征或疾病产生的遗传渐变，此前在GWASs研讨中辨认出的诱发炎性肠病的基因渐变或者会与该模子所预测的加强子产生堆叠，此外，炎性肠病的危险渐变也会在与其相关的细胞类型中产生，比方肠道中的免疫细胞等。随后研讨职员将这一模子利用到了72种疾病和性状研讨中，并将5036个GWAS旌旗灯号与2249个基因相联系关系，在这些基因中，577个基因仿佛能通过在分歧细胞类型中发扬作用的加强子中的渐变，在多种个性或疾病产生中饰演紧张脚色，本文研讨成果标明，ABC模子能帮忙研讨职员辨认出与多种人类疾病相关的加强子中的渐变，并能帮忙选择出最佳的细胞类型来研讨疾病产生的分子机制。

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研讨者Joseph Nasser说道，这种模子关于咱们放大研讨范畴真的十分有用，要是咱们所感趣味的渐变体与一个被预测能调理基因表白的加强子堆叠，但这仅在少数细胞类型中是如许的，那么这或者能帮忙研讨职员说明基因渐变介导疾病危险的分子机制。为了验证这种新型模子，研讨职员还察看了一种特别的加强子，该模子预测其与名为PPIF的基因相联系关系，该基因能编码亲环卵白D（cyclophilin D），一种参加线粒体活性的特别卵白；研讨者在所预测的加强子中发现了炎性肠病相关的渐变体，这或者就标明，该加强子关于炎性肠病的产生十分紧张，通过在试验室中调理特别类型免疫细胞中的加强子，研讨职员发现，该加强子能调理细胞线粒体的功效，而这一研讨成果无效地将研讨职员的预测成果与细胞中真实的活性分割了起来。

这项研讨帮忙迷信家们深化研讨炎性肠病的发病机制向前又迈进了一步，如今炎性肠病在美国影响着年夜约300万成年人的安康，更普遍地讲，本文研讨还能帮忙研讨职员锁定能够对特定疾病或特征十分紧张的人类基因组的症结部门，本文研讨或将减速懂得渐变功效的进程，由于如今研讨职员能胜利锁定所要研讨切实其实切细胞类型和基因组合。如今研讨职员应用来自此中一名参加者的数据发生了100多张加强子-基因图谱，前期他们愿望能持续深化研讨改良这种模子，并应用更多分歧人群和细胞类型天生更多如许的图谱，从而为揭开人类疾病的发病机制提供更多线索。

综上，本文中研讨职员开辟了一种新型模子来预测哪些加强子会调理哪些基因的功效，并在多种细胞类型中应用CRISPR烦扰证明了这种模子的无效性。此外研讨职员还提醒了基因组调理的准绳，并辨认出了能够影响炎性肠病产生的症结基因，提出了一种资本和归纳综合性的战略来将罕见疾病的危险渐变与特别分子和细胞功效相分割起来。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Joseph Nasser, Drew T Bergman,Charles P Fulco, et al. , Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03446-x