Nature:抗肿瘤γδT细胞必要氧气能力发扬作用

2021年4月15日 讯 /BIOON/脑肿瘤呼吸更多的氧气，招致缺氧微情况侵害后天γδT细胞介导的抗肿瘤活性。削减脑肿瘤的氧耗费或克制γδT细胞中的缺氧诱导因子-1α从新激活γδT细胞肿瘤杀伤活性，招致携带脑的小鼠的存活缩短。

基于此，Park等在《Nature Immunology》杂志颁发了题为“Antitumor γδ T cells need oxygen to function”的论文，证实γδT细胞介导的肿瘤杀伤活性遭到脑微情况（TME）内缺氧的影响。缺氧的缓解使γδT细胞从新活化，招致存活光阴缩短。

γδT细胞是后天性免疫细胞，在免疫监督中发扬症结作用，特殊是在皮肤，肺和肠道中。依据它们的细胞因子谱，γδT细胞可年夜致分为发生IFN-γ的γδT细胞和发生白细胞介素（IL）-17的γδT细胞。发生IFN-γ的γδT细胞被以为具备抗肿瘤活性，而发生IL-17的γδT细胞比来已被证实可匆匆进肿瘤停顿和转移。有许多使用来自人外周血的离体扩增的γδT细胞作为用于癌症医治的过继性T细胞疗法。然而，过继性γδT细胞医治的临床疗效尚未获得一致报道。在这里，Park及其共事起首使用了两个地下可用的数据集，即癌症基因组图谱（TCGA）和中国胶质瘤基因组图谱（CGGA），以提醒顺应性CD4+和CD8+T细胞浸润与患者的总体存活率呈负相关。脑癌。这与其他实体瘤造成光显比照。另一方面，γδT细胞浸润与脑癌患者的生活率添加正相关，特殊是在初级别胶质瘤中。Park等人使用临床相关的高级别胶质瘤（HGG）脑癌小鼠模子显示胶质瘤TME中的γδT细胞和CD8+T细胞均表示出细胞毒性下降的表型。使用肿瘤浸润性γδT细胞的单细胞测序阐发显示细胞毒性γδT细胞表白高程度的转录因子HIF-1α和凋亡相关调理卵白Bax。肿瘤中γδT细胞浸润与HIF-1α和Bax表白程度呈负相关。令人诧异的是，γδT细胞的耗费和γδT细胞的缺点不影响HGG小鼠的存活。虽然如斯，作者提出年夜脑TME的特定属性，如缺氧前提，能够会克制γδT细胞抗效应功效。

接上去，免疫克制是TME的心理标记之一。缺氧也是TME中的一个紧张压力源，它驱动顺应，使肿瘤树立免疫回避机制。此外，肿瘤中的缺氧区域招致耐久的HIF旌旗灯号传导，其驱动癌症倒退，侵袭和免疫克制。作者标明，脑肿瘤比其他类型的癌症耗费更多的氧气。是以，他们测试了克制缺氧会逆转脑肿瘤中免疫克制表型的假如。二甲双胍是同意用于医治相关并发症的药物。比来的研讨标明，二甲双胍对免疫细胞也有很强的免疫调理作用。另外，二甲双胍克制肿瘤细胞中的氧耗费。作者标明，用二甲双胍医治的携带HGG的小鼠完成了显著缩短的无存活，而且其功能依赖于γδT细胞，由于γδT细胞的耗费或缺乏完整打消了二甲双胍的功能。此外，二甲双胍处置的小鼠中γδT细胞显著添加。

末了，依据脑TME内的氧程度，抗肿瘤γδT细胞具备两种相反的形式。在低氧前提下，γδT细胞表白高程度的HIF-1α，这能够会添加cAMP程度并激活PKA旌旗灯号传导，从而下降NKG2D的表白。是以，γδT细胞的抗肿瘤活性被废弃。相反，在缓解缺氧前提后，这些γδT细胞通过上调NKG2D，粒酶B和IFN-γ的发生而复原其杀伤活性。它们还对的诱导具备抗性，这无利于它们添加向TME的浸润。值得注意的是，缺氧对γδT细胞的影响仍存在争议。缺氧仿佛加强γδT细胞对常氧培育的细胞的细胞毒性，而另一份申报显示缺氧对γδT细胞效应功效的影响最小。

综上所述，同种异体γδT细胞过继医治已在中普遍用于医治胶质母细胞瘤，但后果无限。作者标明，在U87MG异种移植模子中，来自外周血的离体扩增的人γδT细胞与二甲双胍组合完成了约75%的无肿瘤存活。相似地，用HIF-1α克制剂Cay10585预处置的离体扩增的人γδT细胞具备相称的功能。相反，独自的γδT细胞没有表示出任何医治功能。这是一个令人兴奋的成果，具备明白的临床意义。将离体扩增的γδT细胞与二甲双胍或HIF-1α克制剂组合可以加强γδT细胞杀伤活性。（100医药网100yiyao.com）

抗γδT细胞必要氧气能力发扬作用,doi.org/10.1038/s41590-021-00874-9

原始出处

Yan, J. Antitumor γδ T cells need oxygen to function. Nat Immunol 22, 268–269 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00874-9