Nature:迷信家揭秘骨髓增生异常综合征（MDS）的机制

2021年4月15日 讯 /BIOON/骨髓增生异常综合征（MDS）是造血功效失调的疾病，可演化为急性髓性（AML），这是一种致命的造血体系恶性。然而，MDS灭亡的最罕见起因不是AML转化，而是骨髓衰竭。虽然MDS是一种异质性疾病，但一部门MDS患者一直表示为红系发育不全。被称为“5q-综合征”，这种疾病是由编码几个核糖体亚基基因的染色体5q区域的单个造血缺失惹起的。是以，患有5q-综合征的个别对某些核糖体卵白单倍体不敷，这在很年夜水平上被以为以细胞内涵的方式驱动红细胞天生的缺点。

基于此，Raundhal等人在《Nature Immunology》杂志颁发了题为“There won’T be blood”的论文，通过说明T细胞衍生的白细胞介素（IL）-22作为MDS中发育不良性的不测微情况介质的作用，扩大了这一模子。

绝年夜多半MDS患者产生血虚并终极依赖输血。因为相关的慢性委顿，心脏并发症和频仍就诊的需要性，血虚显著影响患者的生存质量。此外，承受输血的患者能够对供体细胞发生反馈，感化危险添加。为了加重这些并发症，可以通过弥补红系成长因子或用化学疗法医治以削减恶性细胞负荷来完成输血自力性。紧张的是，5q-MDS患者对免疫克制剂和免疫调理药物的医治有反馈，提示MDS诱导的炎症在驱动血虚中的作用。MDS或AML患者骨髓中炎性细胞因子浓度添加，造血功效受损。是以，对细胞因子介导的红细胞天生克制的机制懂得能够招致对MDS相关性血虚的耐久且侵入性较小的医治。

接上去，Raundhal等人进行了定量学阐发。在红细胞前体中鉴定出警报卵白，免疫激活分子的异常表白。先前在MDS患者的骨髓中报道了升高的警报卵白浓度，然则这是否招致红细胞天生受损尚未被测试。另外的阐发提醒了红细胞前体中免疫应对相关路径的显著上调，标明免疫调理在红细胞功效阻碍中具备更年夜的作用。为了评价Riok2单倍体不敷是否招致T细胞极化的改动，Raundhal等人将从Riok2f/+Vav1cre小鼠拆散的童稚CD4+T细胞体外分解成1型辅助T（TH1），TH2，TH17，TH22和调理性T（Treg）细胞谱系。与对照相比，在Riok2f/+Vav1cre植物中察看到IL-22排泄的显著和特同性添加以及向TH22谱系的极化加强。此外，Riok2f/+Vav1cre小鼠具备更高数目的脾IL-22+CD4+T细胞，标明TH22 T细胞在调理红细胞天生中的作用。。

末了，IL-22旌旗灯号传导关于伤口愈合和抗微生物免疫是至关紧张的，而且是免疫本质互相作用的症结介质。是以，以为IL-22RA1（IL-22受体）仅在非造血细胞上表白。Raundhal等人查看了一系列造血祖细胞，令他们诧异的是，IL-22RA1的表白是红细胞前体所特有的。接上去，Raundhal等人用苯肼（PhZ）处置家养型小鼠，苯肼是一种惹起溶血性血虚的血液毒性化学物资。PhZ介导的应激造血后红细胞复原在Riok2f/+Vav1cre植物中受损。重组IL-22的施用加剧了PhZ诱导的血虚，然则在具备造血谱系特同性缺失IL-22RA1的小鼠中这种作用获得缓解。惹人瞩目的是，抗体介导的IL-22中和障碍了PhZ诱导的血虚和家养型小鼠中红细胞计数的添加，标明IL-22克制能够是医治红细胞功效阻碍的高效战略。

综上所述，这些发现确定了体系性炎症通过红细胞祖细胞中的旌旗灯号传导造成造血作用的新机制。此外，所提供的数据暗示了其他机制，这些机制能够有助于用来那度胺（一种具备简单作用机制的免疫调理药物）医治的5q-MDS患者的输血自力性。尽管已知来那度胺通过匆匆进5q区编码的酶的泛素化和分化间接靶向5q-MDS细胞，但来那度胺在克制炎症中的直接作用的机制懂得仍有待摸索。此外，同时产生5q–MDS和TP53渐变的患者对来那度胺的反馈率较低，这标明这些患者的红细胞天生异常能够是由IL-22以外的因素驱动的。（100医药网100yiyao.com）

5q介导的Riok2繁多等位基因不敷性招致TH22异常歪斜和白细胞介素22介导的IL-22RA1+红系前体，招致5q-MDS相关性血虚,doi.org/10.1038/s41590-021-00893-6

原始出处

Gower, M., Foster, G. Tikhonova, A.N. There won’T be blood. Nat Immunol 22, 396–397 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00893-6