Nature：迷信家揭秘肿瘤查看点免疫疗法依赖于“干样”CD8+T细胞

2021年4月15日 讯 /BIOON/恒久病原体和节制以及查看点免疫疗法依赖于“干样”CD8+T细胞。新成果提醒了BACH2是该亚群的症结调理者，并解决了一个紧张的难题。

基于此，Yao及其共事在《Nature Immunology》杂志颁发了题为“BAtCHing stem-like T cells during exhaustion”的论文，提醒了转录克制因子BACH2在慢性病毒感化后树立了Texstem细胞的表观和转录景观。

虽然已知Texstem细胞使用与急性感化或免疫跋文忆CD8+T细胞中表白的转录调理因子堆叠的转录调理因子，但它们也表示出Tex细胞特有的转录和表观遗传特征。紧张的是，比来的研讨标明，Texstem细胞在感化疾速传达的继续性病原体后几天内呈现，而且TCF-1介导的对竞争性末尾效应物样命运（Teff样）的克制关于晚期树立Texstem细胞。鉴于转录因子（TFs）通常作为简单分子回路的一部门，仍旧存在一个紧张成绩：哪些是在感化后晚期匆匆进Texstem细胞命运及其共同的表观和转录网络的症结节点？

接上去，Yao等人对来自Texstem细胞和来自曾经感化淋巴细胞头绪丛脑膜炎病毒（LCMV）继续变体一周的小鼠的更终末分解的CD8+T细胞的表观和转录数据进行了荟萃阐发。该办法鉴定了几种TF，其DNA联合基序在具备差别H3K27ac含量或差可及性的基因组区域中高度富集，是以可以代表Texstem细胞分解的潜在调理剂。此中，编码转录克制因子BACH2以及TFs TCF-1和Jun的基因在Texstem细胞中也表示出更高的表白。相似于在急性病毒感化时代描写的，此中影象基因的克制许可效应T细胞应对的倒退，上述阐发标明BACH2通过克制Texterm基因来培育Texstem细胞。

末了，Yao和单干者发现BACH2匆匆进Texstem细胞特征性转录特征的表白，同时克制Texstem细胞亚群内的Texterm相关基因。这包含BACH2介导的TFs上调，如Lef1，编码Lef1，通常与TCF-1一路起作用，进步了BACH2和TCF-1能够是前馈转录环的一部门的能够性，所述前馈转录环将比来激活的CD8+T细胞极化为Texstem表型并克制它们分解成Texterm细胞。乏味的是，已显示T细胞抗原受体（TCR）旌旗灯号通过翻译后修饰克制BACH2活性，这仿佛与感化后晚期存在年夜量抗原时添加的Texstem细胞分解纷歧致。能够的解释是，在高抗原负荷存在下无效诱导的PD-1和PD-L1表白反过去对消TCR旌旗灯号传导和由此发生的BACH-2活性的上游克制，从而无利于Texstem细胞分解。

综上所述，Yao等人的研讨证实了BACH2在Texstem谱系许诺中的症结作用，但它是若何做到这一点的？BACH2作为表观遗传调理剂；它添加与Texstem细胞命运相关的基因座的染色质可及性，同时在Texterm相关区域诱导闭合的染色质状态。例如，BACH2使得染色质在含有TFs RUNX3和BATF的联合基序的区域不行接近，后者已被证实在感化后晚期对立BACH2活性和Texstem细胞的发生。紧张的是，作者使用双敲除办法来证实，在没有RUNX3的环境下，Texstem细胞命运不受BACH2缺点的影响，标明RUNX3作用于BACH2的上游。Yao等人还在编码TFs BLIMP-1和BATF的基因的开放染色质区域中鉴定了BACH2联合基序。如上文针对RUNX3所述，作者标明，在没有BLIMP-1的环境下，BACH2缺点招致Texstem细胞的比例不变。是以，Yao等人的研讨提出了一个模子，此中BACH2通过拮抗通过两种分歧机制匆匆进文本细胞的TF来树立Texstem细胞许诺的最佳表观和转录景观：（1）间接克制它们的表白，如BLIMP-1和BATF的环境，（2）限定进入其监管区域，如RUNX3和BATF。鉴于TCR刺激匆匆进RUNX3活性而且RUNX3在急性感化后驱动BLIMP-1表白，该模子也与上述BACH2通过节制TCR旌旗灯号传导和上游基因表白匆匆进Texstem细胞命运的症结作用一致。值得注意的是，RUNX3已被证实可克制TCF-1和BACH2的表白，这标明RUNX3能够通过缄默BACH2或TCF-1来匆匆进文本细胞分解，不然BACH2或TCF-1会匆匆进分解。（100医药网100yiyao.com）

在慢性病毒感化晚期，Bach2通过表观和转录机制匆匆进CD8+T细胞向Texstem细胞分解，同时拮抗TexTerm细胞的命运,doi.org/10.1038/s41590-021-00891-8

原始出处

Labarta-Bajo, L., Zú iga, E.I. BAtCHing stem-like T cells during exhaustion. Nat Immunol 22, 274–276 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00891-8