Nature Immunology：以线粒体为靶点击败HIV

2021年4月15日 讯 /BIOON/CD4+T细胞的HIV-1感化触发线粒体卵白NLRX1和FASTKD5的互相作用以匆匆进氧化磷酸化，招致病毒复制添加。当初曾经标明，该进程可以被二甲双胍阻断。

基于此，Guo等在《Nature Immunology》杂志颁发了题为“Targeting mitochondria to beat HIV-1”的论文，说明了招致OXPHOS添加的一种机制，并证实该路径与峰值病毒血症和更差的疾病成果正相关。此外，他们曾经证实OXPHOS的这些添加可以在人类细胞和人源化小鼠顶用普遍可用的药物二甲双胍克制，削减人源化小鼠模子中的病毒血症和T细胞耗竭，这标明二甲双胍是HIV-1感化的能够疗法。

Guo等人应用RV217转录组研讨，波及亚洲和非洲急性感化HIV-1的人类患者，以查看代谢路径。在CD4+T细胞转录组中，他们发现感化后OXPHOS路径显著上调。紧张的是，该路径与不良预后相关，而且能够作为HIV-1感化停顿为得到性免疫缺点综合征（AIDS）的。急性HIV感化（病毒设定点）后HIV程度稳定的点通常由病毒血症的峰值预测（即，较高的急性病毒载量招致较高的病毒设定点）。OXPHOS与较高的病毒设定点相关，这高度提示急性感化期HIV-1复制较高。Guo等人接上去决议进一步评价OXPHOS添加与病毒复制添加之间是否存在因果关系，从而添加发病机制。

接上去，为了更好地舆解在感化时代招致OXPHOS添加的分子机制，查看了来自RV217数据集的与病毒血症相关的个别基因。NLRX1表白与岑岭病毒血症呈正相关。相似地，NLRX1（mRNA和卵白质）表白相应于体外病毒感化而添加。这是令人感趣味的，由于NLRX1是核编码的线粒体卵白和NOD样受体家族的成员，其在病毒感化时代负调理后天免疫应对。鉴于NLRX1的线粒体定位，Guo等人假如它能够在病毒感化时代调理OXPHOS。为了验证这一假如，Guo等人应用两种分歧的短发夹RNA来削减人Jurkat T细胞系中的NLRX1表白。与对照细胞相反，病毒感化不会添加NLRX1耗尽细胞中的OXPHOS。此外，用NLRX1耗尽的细胞重修的小鼠在感化HIV-1后具备下降的病毒血症和下降的T细胞耗费。

末了，接上去，Guo等人评价了NLRX1调理细胞代谢的机制。已显示NLRX1具备多种作用，包含调理I型烦扰素应对和匆匆进自噬和内质网应激。然而，这些路径的克制剂不会改动HIV-1的复制。是以，Guo等人在已颁发的数据库中查问了NLRX1互相作用卵白。察看到与包括FAST激酶构造域的卵白5（FASTKD5）有很强的特同性互相作用。此外，HIV-1感化加强了NLRX1和FASTKD5之间的互相作用。与NLRX1耗费相似，FASTKD5耗费招致OXPHOS和病毒复制削减。接上去，Guo等人查看了FATSKD5耗尽的HIV-1感化细胞的，发现线粒体电子传输链复合物IV被下调，这很能够是由于FASTKD5是rRNA和mRNA的调理剂，是以，FASTKD5的缺失限定了线粒体卵白质翻译和电子通报链复合物的组装。

综上所述，是以，这项研讨提醒了波及NLRX1和FASTKD5的分子根底，可添加OXPHOS对HIV-1感化的反馈。这会匆匆进病毒血症，并与疾病预后不良无关。OXPHOS若何引发这种效应必要进一步阐发，HIV-1匆匆进NLRX1切实其实切机制也是如斯。同意的，便宜，平安且普遍可用的2型药物二甲双胍可通过克制OXPHOS下降病毒血症和病毒载量。这些发现标明，使用二甲双胍或其他线粒体克制剂靶向OXPHOS能够有助于医治HIV-1感化，并联合抗逆转录病毒疗法。靶向该路径不仅下降了峰值病毒血症和病毒设定点，并且还打消了T细胞耗竭，这是HIV-1感化的症结并发症，由于它招致艾滋病的停顿。鉴于二甲双胍在人群中的普遍使用，回想性查看承受二甲双胍的个别是否削减了病毒血症并减缓了疾病停顿能够是乏味的。今朝的研讨进一步强调了免疫细胞代谢变动作为疾病驱动因素的紧张性，在这种环境下是艾滋病，并预示着立异的医治办法。（100医药网100yiyao.com）

HIV-1感化会添加NLRX1的表白，它间接与FASTKD5互相作用，匆匆进OXPHOS和病毒复制,doi.org/10.1038/s41590-021-00881-w

原始出处

Day, E.A., O’Neill, L.A.J. Targeting mitochondria to beat HIV-1. Nat Immunol 22, 398–399 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-00881-w