Cancer Cell: MDMX是髓系淋巴瘤好转的症结

2021年4月15日讯/100医药网BIOON/---MDMX卵白在绝年夜多半急性髓细胞性白血病（AML）患者中存在过表白的环境。在比来颁发于《Cancer Cell》杂志上的一项研讨中，来自美国爱因斯坦医学院的Ulrich Steidl团队发现：MDMX过表白添加了白血病前干细胞（pre-LSC）的数目和竞争劣势。

（图片起源：www.cell.com）

虽然抑癌基因p53的渐变在各类实体瘤中十分广泛，但在AML患者中绝对常见（占患者的10％）。在年夜多半具备正常TP53的AML中，p53卵白的功效遭到其克制因子Murine Double Minute 2（MDM2）和Murine Double Minute X（MDMX，也称为MDM4）的克制。此外，MDMX，一种与p53互相作用并阻止其激活的卵白，在绝年夜多半AML患者（约90％）中都过表白。

（图1，MDMX过表白影响骨髓干细胞的增殖与分解才能） 先前研讨曾经证实带有正常TP53的AML对新型MDMX / MDM2双重克制剂（ALRN-6924）有反馈，而且今朝正在进行一些临床实验。然而，尚未研讨MDMX过表白的致病性及其对正常或异常造血功效的影响，后者关于白血病转化后期的干细胞畸变特殊症结。

（图2，MDMX过表白激活白血病转化后期干细胞中Wnt /β-Catenin旌旗灯号活性）

为了研讨MDMX在正常和恶性造血中的适度表白环境，作者树立了Mdmx转基因小鼠模子（Mdmx-Tg），该小鼠在永劫间埋伏期（中位数为550天）后因各类实体瘤或淋巴瘤而灭亡。研讨发现：MDMX过表白添加了转基因小鼠造血干细胞的数目，增殖和竞争才能。在此根底上，作者发现MDMX过表白与其它的髓系疾病相关等位基因一路充任了白血病后期向AML的过渡的驱能源。之后，作者通过转录组学的阐发伎俩，发现MDMX的过表白会招致白血病转化后期干细胞中Wnt /β-Catenin旌旗灯号活性上调，而这种作用是由MDMX与CK1α的物理互相作用介导的。通过化学伎俩克制Wnt /β-Catenin活性或许工资进步CK1α的表白程度，则可能无效“抢救”因MDMX过表白招致的白血病转化后期干细胞的“致癌”个性。末了，作者阐发了p53基因在该旌旗灯号中的参加环境，成果显示，MDMX驱动的骨髓干细胞扩增和Wnt /β-Catenin上调并不受p53基因的影响。

综上，作者通过应用新的小鼠模子，发现MDMX过表白会触发多种慢性/无症状的白血病后期（pre-leukemia）病情倒退为终极的AML。转录组学和卵白质组学研讨标明，MDMX过表白通过激活白血病转化后期干细胞中的Wnt /β-Catenin旌旗灯号发扬了匆匆癌的功效。该研讨提醒了MDMX过表白是白血病后期向AML转变的症结，并提醒了Wnt /β-Catenin旌旗灯号是一种非典型的MDMX上游旌旗灯号路径，具备预防和医治癌症后劲。（100医药网 100yiyao.com）

原始出处：Koki Ueda, Rajni Kumari, Emily Schwenger et al., Cancer Cell (2021). DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.02.006