转录因子调控原钙粘卵白三维基因组机制研讨取得紧张停顿

牛津年夜学出书社出书的、国内权势巨子学术期刊《核酸研讨》在线颁发了上海交通年夜学体系生物医学研讨院比拟生物医学中间传授吴强团队以“Mechanism of REST/NRSF Regulation of Clustered Protocadherin Alpha Genes”为标题的最新结果，提醒了转录因子REST联合DNA形式和调控原钙粘卵白表白的紧张机制。

在年夜脑发育进程中，人类860亿个神经元必需通过数万亿突触进行连贯，造成简单的神经网络，来实现精确的旌旗灯号通报和感觉活动、认知信息的无效处置。年夜脑神经网络树立的失败或异常会招致神经发育和神经精力阻碍。为了造成适宜的突触连贯，神经元退化出了自我逃避机制来区分各自的共同性，以最年夜限度地造成功效性突触连贯。脊椎植物和无脊椎植物的神经自我逃避都必要细胞外表辨认分子的共同组合表白来发生单个细胞外表的分子辨认代码。在哺乳植物中，原钙粘卵白家族的约60个基因的随机选择性表白发生的分子多样性，就为年夜脑中单个神经元提供了自我逃避所需的细胞特同性。原钙粘卵白是若何选择性地克制部门成员而让其他成员表白的分子机制尚未被完整说明。

神经元个性的有序得到及维持必要下调转录克制因子来解除神经特同性基因的克制状态。克制元件的缄默转录因子REST或许叫神经元限定性缄默因子，便是一个紧张的神经基因的克制因子，它能克制神经前体细胞和非神经细胞中年夜量神经特同性基因的表白。REST是一个含有串联分列锌指构造域的锌指卵白，通过串联分列的锌指构造域与人类基因组中成千上万的位点联合后，克制响应基因的表白，REST是怎么辨认人类基因组中成千上万的位点这一焦点成绩始终没有获得解决。

吴强团队致力于原钙粘卵白三维基因组表白调控的分子机制研讨。在此研讨中，该团队鉴定出原钙粘卵白超等加强子和可变外显子中的REST联合位点的图谱。该研讨通过一系列试验发现REST通过其串联分列锌指构造域，以碱基特同性反向平行的方式辨认人类基因组中成千上万的位点，这种偏向性的联合关于REST调控神经体系基因表白至关紧张，进一步研讨发现REST通过构象转换的方式来辨认人类基因组中分歧类型的联合位点，解开了人类基因组为什么具备分歧类型的REST位点这个短暂的未解之谜。人类基因组中有800多种转录锌指卵白的基因，本研讨的发现关于说明锌指构造转录因子辨认和构建人类基因组的机制具备紧张意义。

末了，该团队通过自立开辟的DNA片断编纂技术，初次发现REST可能克制超等加强子和靶向启动子之间的远间隔互相作用，这种三维基因组染色质高级构造的改动，随同着染色质表观学修饰的改动，以及染色体架构卵白CTCF富集的添加和DNA甲基化的下降，即REST通过偏向性基因组联合后，借助CTCF介导的加强子和启动子间的特同性互相作用和染色质修饰来改动三维基因组染色质高级构造，远间隔地克制神经基因的表白。与传统的启动子邻近REST联合位点克制近间隔基因表白的调控机制相比，这个发现是个全新的机制，且为全面研讨神经基因是在组织器官发育中是克制机制奠基了根底。该研讨获得了三位专家评审的高度必定并迅速被《核酸研讨》杂志接管。(100yiyao.com）