2021年4月23日Science期刊精髓

2021年4月25日讯/BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年4月23日）宣布，它有哪些出色研讨呢？让小编逐个道来。

图片来自Science期刊。

1.

doi:10.1126/science.abe1931; doi:10.1126/science.abi4907

整合应激反馈（integrated stress response, ISR）是一个高度激进的生化路径，一旦被激活，就会显明改动卵白合成。它在卵白稳态、突触可塑性、培训和影象中的作用使得该路径成为全身性疾病和年夜脑疾病的一个有吸引力的医治靶标。临床前研讨已显示，小分子ISR克制剂可能加强某些模式的培训和影象，这进一步突出了其转化后劲。虽然越来越多的强无力的证据标明ISR是分歧行动形式中可塑性、培训和影象的无效调理因子，然则ISR参加的细胞运动部位和光阴进程却没有被很好地舆解。

为了更好地相识ISR在年夜脑中的作用，这些作者开辟出一种ISR激活状态的双色申报分子---SPOTlight，并通过病毒将它用于细胞分辩率下的全脑成像。SPOTlight被设计为基于ISR的激活状态，从繁多的转录本中分歧地翻译为绿色荧光卵白或赤色荧光卵白。相关研讨成果颁发在2021年4月23日的Science期刊上，论文题目为“Cholinergic neurons constitutively engage the ISR for dopamine modulation and skill learning in mice”。

纹状体胆碱能中心神经元中的ISR。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe1931。

药物ISR激活剂和克制剂在体内给送时分歧水平地改动了SPOTlight编码的荧光卵白的程度，并与小鼠年夜脑中ISR激活的免疫组织化学标记物绝对应。正如预期的那样，在正常成熟的小鼠年夜脑中，SPOTlight只显示出少量的细胞产生ISR激活的证据。出人意料的是，这些作者还发现了一类显示出群体范畴内ISR激活的神经元：重要性放电（tonic firing）的纹状体胆碱能中心神经元（cholinergic interneuron, CIN）。对CIN放电的化学学克制削减了ISR的激活，这标明存在一种神经元运动依赖性的身分。CIN在ISR参加方面也显得不同凡响；对其他具备重要性放电个性的细胞类型的SPOTlight查询拜访没有显示相似的较高和群体范畴的ISR参加。在CIN中，克制ISR的操作通过一种削减小电导钙活化钾通道电流的机制使得正常的2型多巴胺受体（D2R）反馈产生逆转，从延缓CIN放电切换到添加CIN放电。在CIN中细胞自立的ISR克制也逆转了D2R对诱发的纹状体多巴胺的调理，并通过添加两个培训工作的活动速率改动了技巧培训。

2.

doi:10.1126/science.abf1230; doi:10.1126/science.abh2810

中枢神经体系（CNS）的胶质细胞，包含星形胶质细胞和小胶质细胞，在发育、组织修复和稳态方面发扬着症结作用。然而，星形胶质细胞和小胶质细胞反馈失调有助于神经体系疾病产生。现实上，在多发性软化症（MS）及其模子--试验性性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）的配景下，情况化学物、微生物代谢物和细胞-细胞互相作用已被证实能调理星形胶质细胞和小胶质细胞的匆匆病反馈。特殊是，虽然已知星形胶质细胞与小胶质细胞的互相作用在多发性软化症和其他神经体系疾病的病理学中发扬侧重要作用，但对匆匆进星形胶质细胞与小胶质细胞攀谈的路径相识甚少，是以，靶向这些路径的医治性干涉步伐也很少。相识中枢神经体系炎症中星形胶质细胞-小胶质细胞攀谈的简单性必要研讨体内准确的神经免疫互相作用，但确定介导这些互相作用的特定细胞类型、路径和分子的办法无限。

在一项新的研讨中，来自美国、德国和加拿年夜的研讨职员开辟出一种基于病毒的条形码办法，用于辨认体内里枢神经体系细胞之间产生数以千计的互相作用，并在单细胞分辩率下同时候析互相作用的细胞的转录组。这些作者将这种技术定名为狂犬病条形码互相作用检测后测序（rabies barcode interaction detection followed by sequencing, RABID-seq），用于在中枢神经体系炎症配景下研讨EAE和多发性软化症的小胶质细胞-星形胶质细胞交流。相关研讨成果颁发在2021年4月23日的Science期刊上，论文题目为“Barcoded viral tracing of single-cell interactions in central nervous system inflammation”。

为了开辟RABID-seq，这些作者在糖卵白G缺乏的假狂犬病病毒（RabΔG-BC）中设计了一个mRNA条形码文库，RabΔG-BC在互相作用的细胞之间传达，但只能在通过基因工程进程伎俩表白病毒糖卵白G的细胞中复制。他们应用病毒亚型A包膜卵白（EnvA）包装和RabΔG-BC质粒文库构建出假病毒。是以，该假病毒只感化通过基因工程进程伎俩表白EnvA受体（TVA）的细胞。在表白TVA和病毒糖卵白G的细胞中复制后，RabΔG-BC感化互相作用的细胞，并用病毒编码的条形码对这些细胞进行标志。

为了在中枢神经体系炎症配景下应用RABID-seq研讨星形胶质细胞在多发性软化症的EAE模子中的互相作用，这些作者使用了在Gfap启动子节制下在星形胶质细胞中表白糖卵白G和TVA的转基因小鼠。这些研讨确定了几种轴突领导分子是这种炎症配景下小胶质细胞-星形胶质细胞互相作用的症结介质。

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