三篇Nature论文提醒细胞中细胞周期卵白D降解机制，为开辟新型抗癌药物奠基根底

2021年4月25日讯/BIOON/---称为细胞周期卵白D（细胞周期卵白D1、D2和D3）的卵白是驱动细胞决裂的细胞周期焦点引擎的症结构成部门。如今，三项新研讨对细胞周期卵白D若何正常降解提供了寻觅已久的谜底。相关研讨成果近期颁发在Nature期刊上，论文题目别离为“CRL4AMBRA1 is a master regulator of D-type cyclins”、“The AMBRA1 E3 ligase adaptor regulates the stability of cyclin D”和“AMBRA1 regulates cyclin D to guard S-phase entry and genomic integrity”。

在细胞决裂进程中，细胞周期卵白D联合并激活细胞周期卵白依赖性激酶4（CDK4）和细胞周期卵白依赖性激酶6（CDK6）。这些细胞周期卵白-CDK4/6激酶给克制卵白RB1、RBL1和RBL2增加磷酸基团，从而推进了细胞决裂。细胞周期卵白D-CDK4/6激酶的不受节制激活是许多类型癌症倒退的驱能源。

比来，跟着CDK4/6激酶的小分子克制剂进入临床，人们对细胞周期卵白D-CDK4/6生物学的趣味越来越年夜。这些化合物的临床实验成果令人注目，证实它们有才能缩短患者的生活光阴。CDK4/6克制剂帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和阿贝西利（abemaciclib）被同意用于医治早期乳腺癌。此外，这些药物正在几百项中对许多分歧类型的癌症进行测试。

细胞周期卵白D的毁坏，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-00889-0。

自20世纪90年月发现细胞周期卵白D以来，人们对其进行了深化研讨，但它们在细胞周期中是若何降解的仍有争议。细胞周期卵白D的羧基末尾区域磷酸化触发这些卵白被称为泛素-卵白酶系统统的降解路径所毁坏。在这个体系中，由泛素激活酶（E1）、泛素联合酶（E2）和泛素连贯酶（E3）构成的级联活性，通过一个称为泛素化的进程，将几个称为泛素的小卵白分子链附着在目的卵白上。然后，这些泛素化的卵白注定要在一种称为卵白酶体的卵白复合物中蒙受降解。

最年夜的E3家族是cullin–RING连贯酶（CRL）。CRL由一个cullin卵白、一个RING卵白（可招募E2）、一个衔接卵白和许多分歧的底物受体卵白之一构成，此中底物受体卵白担任将目的卵白招募到E3复合物中。称为CRL1的E3的几种底物受体被以为与细胞周期卵白D1的降解无关，而其他的E3底物受体则被以为靶向细胞周期卵白D2和D3以便它们随后蒙受卵白酶体毁坏。此外，细胞周期卵白D1被前期匆匆进复合物（anaphase-promoting complex）泛素化，这种前期匆匆进复合物是一种靶向几种细胞周期卵白的E3复合物。与这些模子相反，其他研讨则指出细胞周期卵白D1的程度和稳定性不受这些卵白耗竭的影响，这标明一些其他的E3调理着细胞周期卵白D1的降解。

这三项新的研讨指出细胞周期卵白D1、D2和D3被称为CRL4的E3泛素化，随后蒙受卵白酶体降解，CRL4使用卵白AMBRA1作为它的底物受体。人们曾经晓得AMBRA1在调理自噬方面具备症结作用，此中自噬是细胞降解受损细胞器或卵白凑集物的进程。AMBRA1也已被确定为E3（包含CRL4）的底物受体。通过一系列漂亮的试验，应用包含、分子生物学和发育学等畛域的技术，这三项新的研讨证明在正常细胞、癌细胞以及发育中的小鼠胚胎中，AMBRA1的耗竭会招致细胞周期卵白D程度的回升。与具备正常数目AMBRA1的细胞相比，这招致了更年夜的RB1磷酸化和更多的细胞增殖。

第三项研讨还显示，AMBRA1的耗尽会进步转录因子卵白N-MYC的程度。这些作者之前已发现，AMBRA1调理一个相关的转录因子---c-MYC---的稳定性和活性。MYC家族卵白可以上调细胞周期卵白D和细胞周期卵白E的表白，从而减速细胞周期的停顿。

这些察看标明，AMBRA1能够作为一种肿瘤克制卵白发扬作用。现实上，只有AMBRA1编码基因的一个功效性拷贝的小鼠比具备这个基因的两个功效性拷贝的正常小鼠有更高的肺部、肝脏和肾脏产生率。这三项新的研讨提供了令人服气的证据来支持这一概念。

这些作者证明，AMBRA1基因在人类癌症中产生了渐变。正如预期的那样，鉴于AMBRA1可能匆匆进细胞周期卵白D1的降解，他们申报说，人类肿瘤中AMBRA1的程度与细胞周期卵白D1的程度呈正比关系。此外，肿瘤中AMBRA1的低程度与癌症患者的预后欠安无关。不管是AMBRA1在人类肿瘤细胞系中的试验性失活，照样在小鼠细胞中颠末基因改革后产生匆匆癌渐变而招致的AMBRA1试验性失活，均会添加这些细胞在打针到小鼠体内后的肿瘤造成后劲。此外，在Kras基因渐变版本驱动的肺癌小鼠模子中，AMBRA1的基因剔除匆匆进了肿瘤的造成，并且这些AMBRA1缺乏的具备高于正常程度的细胞周期卵白D。总之，这些研讨标明，AMBRA1在正常情景下克制细胞增殖，次要是通过阻止细胞周期卵白D到达较高的程度。