Cancer Immunol Res：CD8+T细胞缺氧诱导因子表白可以加强抗肿瘤作用

2021年4月27日 讯 /100医药网BIOON/ 过继转移抗肿瘤细胞毒性T细胞是一种新兴的肿瘤免疫医治办法，若何进步转移T细胞的存活率和功效是扩展过继性细胞医治效用的症结挑战。免疫细胞的生活必要顺应分歧的微情况，特殊是实体瘤的缺氧情况。缺氧诱导因子（HIF）转录因子是这种顺应的一个紧张方面。肿瘤和炎症组织中低氧的可用性从来被以为是免疫克制，但许多研讨标明，CD8+T细胞在低氧情况中培育时更无效地分解为细胞毒性T细胞，提示T细胞分解在功效上与氧应用率下降无关。

缺氧诱导转录因子(HIF)是对缺氧转录反馈的次要调理因子。作为异质二聚体，HIF由一个a(HIF1a或HIF2a)和一个b亚基(ARNT；也被称为HIF1b)，它们的功效被氧气无效地克制。在氧气存在下，HIFa亚基被脯氨酸羟化酶(PHD)羟化，招致Von Hippel Lindau (VHL)卵白辨认和泛素化，并随后被卵白酶体降解。第二种氧敏感机制应用细胞因子克制HIF (FIH)酶，它羟基化HIFα亚基中激进的天冬酰胺残基，阻断与p300/CBP共激活因子的联合，从而克制HIF转录活性。这些克制机制在低氧情况中被削减或打消，招致HIF稳定，转位到细胞核，并诱导缺氧反馈基因表白法式。

近期Pedro Velica传授及其团队展开了一项对于缺氧诱导因子在抗肿瘤医治中作用的研讨，以确定HIF构造的决议因素，加强细胞毒性T细胞的抗肿瘤疗效。

试验团队起首在小鼠CD8+T细胞中树立了逆转录病毒载体来表白HIF1a（缺氧诱导因子1a）的异位表白和HIF2a（缺氧诱导因子2a），使用克制剂匆匆使CD8+T细胞产生普遍的转录改动，招致细胞毒性分解和针对肿瘤靶点的细胞消融功效加强。HIF2a中代替FIH羟基受体位点的特别渐变体内过继转移后发生最无效的抗肿瘤T细胞。此外，共通报一种对FIH不敏感的HIF2a在体外和异种过继转移模子中，抗CD19嵌合抗原受体可显著加强人CD8+T细胞对淋巴瘤细胞的细胞消融功效。

在小鼠CD8+T细胞中驱动HIF卵白异位表白的逆转录病毒载体的设计和验证

研讨成果显示，在异位表白的环境下， HIF2a比HIF1a更能无效地进步CD8+T细胞抗肿瘤细胞毒性。异位HIF2a可能通过改动T细胞转录因子网络惹起基因表白的普遍变动，而不思索VHL和FIH克制。然而，当HIF2a呈现时，基因表白的变动幅度通常更年夜。这能够是因为转录调理剂网络表白的改动招致的。

尽管RNA-seq检测到的转录变动在卵白质程度上被年夜量复制，但在功效程度上HIF2a的氧依赖调理被证实是最紧张的。耐卵白水解HIF2a通过限定增殖，招致TCR下调，削减IFNg排泄，重大侵害T细胞功效。值得注意的是，与其他表型变动分歧，当HIF1a共表白时，并没有察看到由HIF2a惹起的增殖缺点，这标明HIF1a可以部门对消这种HIF2a效应。这些成果令人诧异，由于之前报道的无VHL的T细胞具备更年夜的抗肿瘤功效。与多种肿瘤靶点共培育成果一致显示，HIF2α表白VHL敏感的CD8+ T细胞具备最高的细胞消融功效，提示中等程度的HIF2a卵白具备最年夜的效益。

总之，在这项研讨中确定了异位HIF表白可以用于进步医治性CD8+T细胞的抗肿瘤疗效，目标是改良ACT（转移细胞医治）医治癌症的方案。逆转录病毒载体今朝可以被用于向T细胞保送癌抗原特同性TCR（嵌合抗原受体）或CARs（细胞受体）的异位表白，而且可以很容易地修饰以保送额定的卵白质。

原始出处：Pedro Velica， Pedro P. Cunha，et al.. CANCER IMMUNOL RES April 2021DOI： 10.1158/2326-6066.CIR-20-0561