Nat Med：延长抗原联合构造域的接头可进步CD22 CAR

2021年4月30日讯/BIOON/---虽然靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）可能在B细胞急性淋巴细胞（B-ALL）患者中诱导病情缓解，然则较年夜的一部门患者会因CD19丧失产生疾病复发。与CD19一样，CD22在B系细胞中普遍表白，是以可作为B-ALL免疫医治的替代靶点。

在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院的研讨职员发现好多B-ALL患者在承受靶向CD22的CAR-T细胞医治后没有反馈，于是试图探求此中的起因。他们发现，当波及到将CAR的抗原联合构造域中可变重链区和可变轻链区连贯在一路的接头（linker）的长度时，少等于多（less is more），此中抗原联合构造域使得CAR-T细胞可能联合细胞并攻打它们。相关研讨成果于2021年4月22日在线颁发在Nature Medicine期刊上，论文题目为“Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4-1BB-costimulated CD22 CAR T cells”。

这些作者指出，几个氨基酸的巨大差别就能给患者带来微小的变动；在他们从接头上移除15个氨基酸后，将CAR的抗原联合构造域中的可变重链区和可变轻链区连贯在一路，并预先激活CAR-T细胞。

宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院与公司单干开辟的抗CD19 CAR-T细胞（Kymriah）今朝已被美国食物药品治理局（）同意用于医治患上复发/难治性B-ALL的儿童和年青成人；然而，恒久随访显示，相称一部门得到缓解的患者终极会复发，通常是当白血病细胞失去CD19抗原的表白并回避新的免疫体系时复发。这些作者曾经为这组患者开辟了第二种办法：靶向CD22抗原的CAR-T细胞（下称CAR-22 T细胞），CD22也是在B细胞外表上发现的。

宾夕法尼亚年夜学和费城儿童病院用CAR-22 T细胞疗法对6名儿童和3名成年难治/复发性B-ALL患者进行的两项临床实验（NCT02588456和NCT02650414）研讨显示，总体上临床反馈欠安。令人震惊的是，这些发现与美国国度癌症研讨所（NCI）的一项相似实验的踊跃成果纷歧致。是以，这些作者展开进一步骤查，发现这两种医治办法之间的独一区别是单链可变片断的长度。美国国度癌症研讨所临床实验中的CAR的单链可变片断的接头是5个氨基酸的长度，而宾夕法尼亚年夜学/费城儿童病院中的接头是20个氨基酸的长度。

宾夕法尼亚年夜学的研讨小组与公司单干，随后构建出一种新的基于41BB的具备较短接头长度的CAR-22 T细胞，并在小鼠和人类细胞研讨中将它与之前的CAR进行比拟。相比于CD28，41BB是一种分歧的共刺激旌旗灯号，是CAR-T细胞激活和生活所必要的。这些作者发现，现实上，CAR构建体上的较短接头更胜利地预激活了CAR-T细胞，使其对B细胞的反馈和随后的抗活性获得改善。迷信家们通常以为，当T细胞在看到它们的靶标之前被预先激活时，它们会变得很容易蒙受功效衰竭。

这些作者以为这一发现真正推翻了以后的教条。如今年夜多半CAR具备两个内置强化体系之一：CD28或41BB。现实证明这个假如仅对CD28刺激的CAR是正确的，而对更罕用的41BB刺激的CAR则不是。他们在这项新的研讨中证明情景刚好相反。最令人兴奋的是，这些数据提醒了一条曩昔暗藏的途径，它以一种有条不紊的方式改善CAR-T细胞的功效。

图片来自Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01326-5。

这些研讨成果招致宾夕法尼亚年夜学、费城儿童病院与公司单干，对患有难治/复发性B-ALL的成人和儿童患者进行一项新的、正在进行的，旨在研讨具备较短接头长度的CAR。其他研讨正在进行中，以确定接头的长度在其他CAR-T细胞中是否紧张。

综上所述，这些作者发现，延长连贯CAR抗原联合构造域中可变重链和可变轻链的氨基酸接头，推进了受体同源二聚体化和抗原非依赖性旌旗灯号转导。与基于CD28的CAR相比，基于4-1BB的自立旌旗灯号转导的CAR表示出加强的免疫突触造成、匆匆炎症基因激活和杰出的效应功效。他们在几种CAR构建体中证明了自立旌旗灯号转导和加强功效之间的这种分割，并在这些察看的根底上，设计了一种新的短接头CD22单链可变区片断用于临床评价。他们的研讨成果标明，基于4-1BB的抗原非依赖性旌旗灯号转导（tonic signaling）无利于CAR的功效，并展现在CAR-T细胞疗法的设计和施行中，从病床边到试验室再到病床边的转化是有适用性的。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Nathan Singh et al. . Nature Medicine, 2021, doi:10.1038/s41591-021-01326-5.