2021年4月Cell期刊不得不看的亮点研讨

7.Cell：重磅！迷信家应用单细胞测序研讨人类心脏发育

doi:10.1016/j.cell.2019.11.025

人类心脏来源于中胚层，发育故意管，在怀胎后21天左右开端跳动。30天后心管轮回，造成四个独自的心腔和心外膜。随后，流出道（OFT）分解，心室肌外侧部门转化为致密心肌和距离。终极，OFT分为被动脉和肺动脉，年夜部门的心脏距离在妊娠晚期停止时实现。这些简单的变乱是简单和适时的基因表白互相作用的成果，这些互相作用与作用于发育中间脏的每个部门的空间和功效法式无关。鼠类和人类心脏发育之间存在差别。是以，必要对人类发育组织进行空间解析的单细胞转录数据。

基于此，瑞典皇家理工学院基因技术系主任Joakim Lundeberg传授率领团队提出了一种分子办法，提醒了在胚胎心脏的三个发育阶段细胞类型的综合转录图谱，并将细胞类型特同性基因表白映射到特定的剖解构造域。该项任务以“A Spatiotemporal Organ-Wide Gene Expression and Cell Atlas of the Developing Human Heart”为题颁发在《Cell》上杂志。

6.5–7 PCW人胚胎心脏的单细胞阐发， 图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2019.11.025。

接上去，研讨职员使用单分子RNA荧光原位杂交（smFISH）穿插验证了三个ISS基因探针的成果，其发生的形式与测序察看到的形式类似。研讨职员将ISS的亚细胞空间分辩率利用于ST阐发的三个心脏组织。设计一个基因面板，应用来自两个婚配的6.5–7 PCW生物样本的ST和scRNA序列阐发的信息。他们还发现了空间细胞映射证明了ST预测的团簇的空间散布，并解析了由彼此凑近的分歧细胞类型造成的更精密的构造。

ISS成果通过将scRNA-seq成果与响应空间标志基因的成果进行比拟。心脏神经嵴细胞仅在晚期呈现，而雪旺祖细胞仅在前期呈现。心脏神经嵴细胞在任何光阴点均不存在于房室结下心外膜间质中，但雪旺祖细胞在前期添补该区域。末了，该研讨团队提供了一个地下的网络资本，以直观地摸索调控人类心脏发育的空间基因表白形式(https://hdca-sweden.scilielab.se/a-study-on-human-heart-development/)。

8.

doi:10.1016/j.cell.2021.03.051

今朝，由SARS-CoV-2冠状病毒惹起的COVID-19年夜风行正在影响环球数百万人的性命，并对环球卫生体系和经济形成微小负担。开辟抗SARS-CoV-2的新疗法仍旧是燃眉之急。在评价和散发预防步伐的同时，迫切必要开辟靶向SARS-CoV-2和具备医治作用的药物，特殊是针对COVID-19重症病例。年夜型回想性研讨标明，炎性细胞因子和匆匆炎因子程度的升高与疾病重大水平和灭亡率的添加无关。 削减感化时基因表白的诱导水平能够是开辟针对与适度炎症相关的感化的新疗法的症结。为明晰解SARS-CoV-2在感化进程中若何改动染色质功效和基因活性，在一项新的研讨中，来自美国西奈山伊坎医学院等研讨机构的研讨职员在感化进程中进行告终构和的联合阐发。相关研讨成果于2021年3月30日在线颁发在Cell期刊上，论文题目为“TOP1 inhibition therapy protects against SARS-CoV-2-induced lethal inflammation”。

这些作者对表白人ACE2受体的A549细胞（下称A549-ACE2细胞）在感化SARS-CoV-2后的晚期（8h）和早期（24h）以及在未感化时进行Hi-C阐发，成果发现跟着感化的倒退，细胞基因组的年夜部门改动它们的全局性互相作用图谱，终极在感化后的24h光阴点上与活性（A）或非活性（B）区室相关的染色质产生较年夜的从新分派。他们还发现这种感化激活的宿主基因年夜多半是炎症性的。

他们随后发现拓扑异构酶I（TOP1）节制SARS-CoV-2诱导的基因表白反馈。他们在A549-ACE2细胞中进行介导的TOP1敲降，TOP1敲降后的细胞对这种病毒表示出显明的转录反馈，从而招致好多感化诱导的基因蒙受选择性克制。对TOP1敲降后下调的基因进行阐发标明此中的好多基因参加炎症反馈。进一步的试验标明剔除TOP1下降炎症基因IL-6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、EGR1和TNFAIP3的表白。此外，应用一种得到美国食物药品治理局（）同意的TOP1克制剂---拓扑替康（topotecan, TPT）---处置感化SARS-CoV-2的A549-ACE2细胞，成果发现与应用siRNA进行TOP1敲降一样，TPT处置克制IL-6、CXCL2、CXCL3、CXCL8、EGR1和TNFAIP3表白。不外与具备抗病毒活性的瑞德西韦分歧的是，TPT并不克制病毒复制，这标明它的活性在于克制宿主基因表白。

接着，这些作者在叙利亚金黄地鼠感化SARS-CoV-2后第一天和第二天，别离用TPT（10mg/kg）和二甲基亚砜（DMSO，作为对照）处置这些地鼠。在感化后第4天和第6天对来自这些地鼠的肺部进行组织学和转录组阐发。他们发现TPT克制受感化地鼠肺部中的炎症基因表白，并且承受TPT处置的受感化地鼠肺部的基因表白谱相似于未受感化地鼠肺部。分歧于二甲基亚砜处置的那样，TPT处置削减受感化地鼠中肺部毁伤的病理特征，并且感化后第4天和第6天，它们的肺部没有显明的肺泡腔浸润、渗出或出血。此外，当将TPT剂量降低5倍至2mg/kg时，在SARS-CoV-2感化时代，TPT处置仍旧能无效地克制受感化地鼠中的炎症基因表白，缓解炎症诱导的病理特征。这一成果支持以下假如：TPT在体内克制SARS-CoV-2诱导的肺部炎症。

为了测试克制炎症是否会给感化SARS-CoV-2的K18-hACE2小鼠提供维护后果，这些作者展开三种分歧的TPT处置方案：晚期方案，在感化后第一天和第二天给送2mg/kg TPT；中期方案，在感化后第三天和第四天给送2mg/kg TPT；早期方案，感化后第四天和第五天给送2mg/kg TPT。他们的成果标明晚期方案和中期方案不克不及无效地下降SARS-CoV-2 感化惹起的发病率和灭亡率，虽然中期方案显著地延迟体重加重的产生。而早期方案给受感化小鼠提供显著的生活获益，并且显著改善受感化小鼠的发病率。正如预期的那样，TPT处置与受感化小鼠肺部的炎症基因表白蒙受克制相关。

他们在受感化的K18-hACE2小鼠中评价了TPT处置的恒久影响。相比于DMSO处置的小鼠，TPT处置的小鼠在感化后存活了9周。DMSO处置的小鼠和TPT处置的小鼠在感化后5周具备相似的中和抗体活性，这标明TPT处置并不会负面地影响顺应性免疫反馈。这标明TPT处置克制这些受感化小鼠的高炎症反馈可以使其解脱SARS-CoV-2的致命感化。