4月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研讨

DNA修复的一个需要和特征性的步调是填补缺口使用长链作为模板替换切除或缺失的核苷酸。 要是足足数量的核苷酸是联合，DNA修复合成可以用作水平的署理和内源性DNA毁伤的地位。 鉴于此，该研讨团队开辟了一种通过测序绘制DNA修复合成位点的办法（与repair测序相关的合成；SAR-seq）。该研讨团队标志了有丝决裂后C衍生的谷氨酸能神经元在一天用EdU分解18小时后，生物素化标志的DNA，通过超声波将其下降到150-200 bp。

接上去，该研讨团队在复发基因组中发现了55000个SAR-seq峰神经元的地位，这是高度反复性之间的分歧试验。没有惹起峰值通过S期的DNA合成由于i3神经元是有丝决裂后的和SAR-seq峰不受复制性DNA聚合酶α克制的影响。相比之下，正如预期的那样，神经元SAR在很年夜水平上被阻止羟基脲（HU），其下降了脱氧核糖核苷酸的可用性。SAR-seq峰宽约200-2000 bp（均匀901 bp），每个峰能够包括多个DNA修复凑集位点。最突出的用EdU脉冲标志法检测神经元SAR-seq峰仅1小时，EdU掺入后接近饱和标志18小时。

末了，该研讨团队发现与SAR-seq峰值相关的SSB是富含C/G核苷酸，该研讨团队发现这些ssb能够是胞嘧啶的位点去甲基化。与此概念一致，CpG位点胞嘧啶的活性DNA去甲基化优先产生在加强子，是有丝决裂后神经元的活性比外周细胞类型高10倍，并天生SSB，它们是XRCC1联系关系的，然则不与PNKP相关，BER32。通过十一被动去甲基化易位（TET）家族（TET1，TET2和TET3）酶通过5mC逐步氧化成5hmC，5fC或5caC来启动，而且5hmC的稳态程度约占批改后的40%年夜脑中的胞嘧啶。尽管将来必要进行研讨以确定SSB切实其实切起源神经元加强子，该研讨团队的数据暗示胞嘧啶甲基化和神经元加强子去甲基化的轮回是潜在的起源神经元位点特同性DNA单链断裂的研讨。

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doi：10.1038/s41586-021-03484-5

克罗恩病（CD，Crohn’s disease）是一种慢性炎性肠病，该病常随同有患者机体的异常愈合和消化道通道狭隘或膨胀的并发症，与克罗恩病相关的疾病并发症经常是由能检测并毁坏无害等病原体的巨噬细胞和能匆匆进伤口愈合的成纤维细胞之间的互相交流所驱动的。近日，一篇颁发在国内杂志Nature上题为“A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease”的研讨申报中，来自美国西奈山伊坎医学院等机构的迷信家们通过研讨辨认出了克罗恩病发病的和细胞分子机制，相关研讨成果无望帮忙开辟新型疗法来医治诸如克罗恩病等慢性炎性疾病。

研讨职员发现，阻断罕见的细胞因子受体亚单元gp130或能让部门克罗恩病患者获益，同时也能弥补针对中度至重度克罗恩病患者的尺度化疗法，即抗坏死因子疗法（抗TNF疗法），该疗法能应用TNF克制剂作为药物来阻断发生TNF卵白的白细胞，后者可能诱发机体炎症产生。研讨职员阐发了来自人类小肠和斑马鱼模子毁伤小肠中的炎性和正常组织，成果发现，异常的巨噬细胞-成纤维细胞生境或者是由克罗恩病相关的NOD2基因渐变所驱动的。

研讨者Cho表现，这项研讨咱们说明了一种全新的分子机制，即跟着光阴推移，NOD2渐变若何通过改动新招募的血液中单核细胞的功效来介导机体的患病危险。同时研讨成果还增强了今朝研讨职员进行一系列组织和血液阐发的思绪，旨在解决若何改善某些患者对立TNF疗法无反馈的状况。研讨职员还开辟了一种全新的体内和体外模子来界说克罗恩病停顿的机制，这或能帮忙开辟新型疗法来无效医治携带NOD2基因渐变的患者。

综上所述，本文研讨为说明NOD2驱动的克罗恩病发病的分子机制及患者机体纤维化的产生提供了新的生物学见解，且阻断gp130卵白的功效或能让克罗恩病患者获益，尤其是可能作为抗TNF疗法的弥补疗法来改善患者的进一步医治。

TOPMed研讨中祖先、遗传多样性和常见渐变之间的联系关系性。

图片起源：Taliun, D., et al. Nature 590, 290–299 (2021).doi：10.1038/s41586-021-03205-y

【4】

doi：10.1038/s41586-021-03205-y

先进DNA测序技术的开辟及测序本钱的下降让迷信家们能曩昔所未有的规模来深化剖析并研讨人类遗传渐变，为了改善对人类安康的研讨和懂得，这些先进技术就应该被利用到表型优越的人类样本中，并用于树立一定的资本，比方变异目次、节制聚拢和推算参考面板等。日前，一篇颁发在国内杂志Nature上题为“Sequencing of 53，831 diverse genomes from the NHLBI TOPMed Program”的研讨申报中，来自弗吉尼亚年夜学等机构的迷信家们通过对超过5.3万人机体全体构成进行全新的阐发，为相识影响人类心脏、肺脏、血液的功效和就寝阻碍的危险因素提供了新的见解，相关研讨成果也能帮忙研讨职员找到更好的办法来医治并预防惹起机体残疾和灭亡最罕见的起因。