两篇Science子刊：医治实体瘤的智能细胞疗法出炉

2021年5月10日讯/BIOON/---抗击癌症的免疫疗法对许多患者来说是一种拯救性命的提高，然则这种办法只对少数类型的恶性无效，对年夜多半患有实体瘤的癌症患者来说，简直没有医治选择。如今，在两项新的研讨中，来自美国加州年夜学旧金山分校的研讨职员展现了若何设计可能无效地对立实体瘤的智能免疫细胞，从而为医治恒久以来无奈用免疫疗法医治的一系列癌症翻开了年夜门。相关研讨成果近期颁发在Science Translational Medicine期刊上，论文题目别离为“SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma”和“SynNotch CAR circuits enhance solid tumor recognition and promote persistent antitumor activity in mouse models”。

通过将根本的盘算才能“编程”到旨在攻打癌症的免疫细胞（T细胞）中，这些作者曾经降服了一些次要阻碍，这些阻碍至今仍使这些战略无奈进入临床。这两篇新论文显示，由此发生的“智能”疗法比曩昔的办法更准确、更机动、更彻底，并且这种办法能够在不久的未来就可以进行。

胶质母细胞瘤是一种影响成人和儿童的最具侵犯性的脑癌，因为这种肿瘤的简单性，大夫们还没有用免疫疗法胜利地加以医治。在第一篇论文中，这些作者在胶质母细胞瘤中测试了这种新的体系。他们发现，它采取两步法猎杀癌细胞，可以完整肃清小鼠年夜脑中的人类患者起源的，没有风险的反作用，也没有今朝与实体瘤免疫医治无关的高复发危险。

在第二篇论文中，这些作者发现这种体系的组分可以像可改换的螺丝刀的头一样被换失落，以靶向身材其他部位中难以医治的癌症。他们还确定了一套特殊紧张的“螺丝刀头（screwdriver heads）”，它们可以成为凑合卵巢癌、肺癌和其他器官癌症的无力对象。

此外，这两篇论文都解决了所谓的“T细胞衰竭（T-cell exhaustion）”成绩，这是一个恒久存在的挑战，即传统的CAR-T细胞---在一些最有出路的癌症免疫疗法背地，通过从新编程来寻觅入侵者的T细胞---在与癌症进行恒久的奋斗时疲倦了。由此发生的新型智能细胞在整个战役进程中一直坚持弱小，在不间接与癌症打交道时，通过切换到待机形式来保管能量。这些发现解决了一切始终障碍着为患有这些癌症的患者开辟免疫疗法的症结挑战。这种新战略曾经筹备好向迈进。

将免疫疗法扩大至致命的脑癌

胶质母细胞瘤是一种特殊悲凉的癌症，到今朝为止，患者还无奈从CAR-T细胞中获益。每年，美国有超过2万名成年人被为胶质母细胞瘤或其他类型的恶性脑癌，而在今朝的医治办法下，这些癌症的预后是很蹩脚的。脑瘤也是儿童癌症相关灭亡和发病的次要起因。这些作者愿望能改动这种状况。

曩昔的研讨任务曾经确定了一种常常在胶质母细胞瘤细胞外表上发现的分子，这让迷信家们愿望CAR-T细胞可能靶向这种分子，从而肃清这种致命的癌症。虽然这种战略在杀死一些胶质母细胞瘤细胞方面很无效，然则并非一切胶质母细胞瘤细胞都显示这种分子。这使得一些癌细胞可能规避CAR-T细胞疗法，并终极招致癌症复发。

靶向其他分子会带来相反的但异样风险的成绩。尽管有些分子存在于胶质母细胞瘤细胞外表上，但它们也存在于安康的非脑组织（比方肝脏、肾脏、食道和生殖器官）外表上。用CAR-T细胞靶向显示这些分子的细胞，能够会侵害安康组织并使患者处于风险之中。这个成绩让临床大夫没有一种抱负的分子靶点，这个广泛存在的成绩障碍了CAR-T在年夜多半实体瘤中的利用。

这些作者通过采取一种名为synNotch的体系为这个成绩设计了一种可定制的解决方案。synNotch体系可以让迷信家们对CAR-T细胞进行编程，使之检测在癌细胞外表上发现的特定分子，从而确保CAR-T细胞只有在遇到它们靶向的分子时才会攻打癌细胞。

为了杀死胶质母细胞瘤，这些作者采用了一种新颖的两步法。第一步使用第一组synNotch使CAR-T细胞有才能细心判断它们靶向的分子是否在肿瘤中，而不是在身材的其他部位，而第二组synNotch确保弱小和全面的肿瘤杀伤反馈。一旦CAR-T细胞确认它们靶向的分子在肿瘤中，第二组synNotch就会被激活，使CAR-T细胞可能依据多种脑瘤分子检测并杀死胶质母细胞瘤细胞。这个两步进程招致了更彻底的肿瘤杀伤，并避免细胞积聚复杂的使它们可能回避CAR-T细胞的渐变。

T细胞中的多抗原prime-and-kill回路提供了一种降服抗原异质性同时仍旧坚持较高的肿瘤特同性的总体战略。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abe7378。

第一篇论文中描写的试验标明，这种战略是无效的。在患有人类患者起源的胶质母细胞瘤的小鼠中，synNotch CAR-T细胞祛除了正常T细胞或传统CAR-T细胞无奈肃清的，并且没有风险反作用的迹象。