Science子刊：更高效的CAR

2021年5月12日讯/BIOON/---作为一种实体瘤，胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性肿瘤，虽然进行了踊跃的内科手术、放疗和高剂量化疗，然则它的5年生活率小于9%。虽然CAR-T细胞疗法曾经成为CD19阳性B细胞恶性肿瘤的一种令人兴奋的无效医治选择，然则它在实体瘤畛域的表示尚未到达相似的疗效。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）无奈无效和耐久地节制实体瘤的起因有好多，包含实体瘤特同性细胞外表靶标的缺乏和肿瘤抗原的异质性；实体瘤微情况对T细胞激活、衰竭和耐久性的免疫克制影响；以及体外扩增的CAR-T细胞自然转移到部位的低效率。为了应答这些挑战，许多迷信家们正在使用一些优雅的战略，试图通过CAR介导的外源分子表白或基因组编纂办法来改动T。

在一项新的研讨中，来自美国贝勒医学院的研讨职员测试了一种假如，即作为一种在多种炎症配景下屡次鉴定和表征的影象T细胞亚群，TCRαβ CD8+CD161+ T细胞能够作为CAR T细胞疗法的一种改良平台，这是由于迷信家们以为在实体瘤情况中CAR胜利的症结特征，如耐久性、组织外渗和间断杀伤，仿佛是这个T细胞亚群所固有的。相关研讨成果颁发在2021年5月5日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“A subset of cytotoxic effector memory T cells enhances CAR T cell efficacy in a model of pancreatic ductal adenocarcinoma”。

众所周知，CD161在自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）和多种T细胞群体中普遍表白。它与小鼠的同源物NK1.1有47%的同源性，在5%～25%的轮回外周T细胞中表白。CD161表白之前在多种分歧的CD8+细胞类型中察看到，如CD8αα+ TCR粘膜相关恒定T细胞（mucosal-associated invariant T cell, MAIT）、Tc17细胞和影象。对表白CD161的细胞的转录谱阐发鉴定出CD8+CD161+ T细胞具备激进的转录特征，该转录特征可以扩大到CD4+CD161+T细胞、TCRγδ+CD161+T细胞和NK细胞。虽然表白CD161的细胞类型具备某些后天样个性，然则这些作者在这项新的研讨中鉴定出的T细胞表示出αβ多克隆库，有抗病毒特同性的倾向，而且没有显明的自然细胞毒性活性。

这些作者曩昔报道过相似于人类CD8+CD161+细胞的小鼠CD8+NK1.1+细胞的功效紧张性，并记载了在给小鼠打针模拟与病毒感化无关的某些特征的基于细胞的疫苗后，这些细胞的数目添加了。针对CD8+NK1.1+细胞的微阵列阐发显示，与活化的CD8+NK1.1细胞相比，在抗原刺激下，这些细胞年夜幅上调表白颗粒酶F、D、G、C、B、A和N。在稳态状态下，人CD161+细胞也上调表白颗粒酶B和H，并表示出上调表白C-C基序趋化因子受体CCR6、CCR5和CCR2，同时下调表白CCR7、CCR4、CCR1、CCR3和C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3），这标明这些细胞的归巢个性有所改动。在多发性软化症患者外周血的轮回CD161+细胞中也察看到相似的表白形式，使它们进入中枢神经体系的才能加强，并匆匆进疾病产生。

与基因组数据一致，体内研讨标明，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的抗活性改善的机制与加强的杀伤力和潜在的归巢无关。在体外和体内CAR刺激后，PD-1的较低表白提示着还存在削减T细胞衰竭的机制。在激活的小鼠CD8+NK1.1+T细胞中，多种免疫球卵白（Ig）重链和轻链是上调最多的转录物之一。除了验证所阐发的CD8+NK1.1+T细胞群体没有被B细胞净化外，这些作者没有探讨这一征象；然而，比来在性的配景下报道了小鼠T细胞中B细胞受体（BCR）和TCR共表白这一出人意料但引人入胜的征象。这种“双重表白细胞”群体有能够在某种水平上与表白NK1.1的T细胞堆叠。

在CAR-T细胞体外扩增进程中，IL-7和IL-15的退出被证实无利于T细胞的发育、分解和稳态，招致过继转移后的CAR-T细胞存活率高于退出IL-2后产生扩增的CAR-T细胞在过继转移后的存活率。还有人已发现，IL-21匆匆进了CD2+CD28+CD8+T细胞的扩增，并加强了CD19-CAR T细胞疗法的效劳。还有报道说，退出IL-15和IL-21有助于加强和维持NKT细胞的影象后劲。据报道，基于IL-7、IL-15和IL-21组合的T细胞体外扩增可加强影象细胞，削减癌症转移，并进步小鼠模子的生活率。

在这项新的研讨中，这些作者发现，在存在IL-7、IL-15和IL-21的混合物的情景下，年夜量外周血单核细胞（PBMC）衍生的CAR-T细胞、CD8+CD161- CAR-T细胞和CD8+CD161+ CAR-T细胞的体外培育和扩增，只使CD8+CD161+ CAR-T细胞群体受害，并且年夜量PBMC T细胞或CD8+CD161-T细胞的表型不会产生在不含IL-21或仅含IL-2的培育前提下产生的改动。在这些前提下，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞在裂解才能和耐久性方面优于年夜量的PBMC T细胞和作为对照的CD8+CD161-T细胞。此外，在PDAC疾病原位模子和播散模子中，与用CAR转导的年夜量PBMC T细胞相比，用CAR转导的CD8+CD161+T细胞介导的的体内存活率显著进步。