Redox Biology：亲电性硝基脂肪酸克制银屑病样皮炎:克制STAT3是其作用机制

年5月10日/BIOON/---匹兹堡年夜学医学院在Redox Biol杂志上颁发了题为“Electrophilic nitro-fatty acids suppress psoriasiform dermatitis: STAT3 inhibition as a contributory mechanism” 亲电性硝基脂肪酸克制银屑病样皮炎:克制STAT3是其作用机制。

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，影响美国2 - 3%的生齿。它的特色是皮肤炎症细胞的浸润开释细胞因子，成长因子和趋化因子，调理角质造成细胞的分解和增殖。咱们对银屑病的病理心理学的懂得在过来的十年里有了显著的停顿。在这方面，咱们分子常识的提高招致了对牛皮癣的更好的懂得;是以，影响了无效医治药物的倒退，包含TNF-α克制剂和IL-17A抗体。尽管新的生物制剂改善了医治选择，但总的来说，患者必要终身医治，今朝的医治次要依赖于全身作用的免疫克制药物，恒久反作用、低廉的本钱、发病率、性别差别和无效性丢失仍旧是一个存眷。是以，在银屑病发病进程中，开辟一种可可逆、特同性克制旌旗灯号通路和炎症的口服医治药物是至关紧张的。

作者之前的研讨标明，皮下打针硝基油酸(OA-NO2)可以克制和医治小鼠模子中的打仗性超敏(CHS). 然而，OA-NO2对银屑病的医治作用尚不分明。紧张的是，[14C]10-NO2-OA和LC-MSMS研讨标明，95%的体系排汇的10-NO2-OA在乳糜微粒甘油三酯中被酯化。这种散布机制的次要药代能源学效果是a)限定硝基烯烃在排汇和轮回进程中的失活，b)防止肝脏第一次降解，通过毛细管脂卵白脂肪酶水解含酯化硝基烯脂肪酸的甘油三酯，匆匆进游离脂肪酸硝基烯通报到组织中。这种脂肪酸获取机制也被皮肤踊跃地用于维持神经酰胺、鞘脂和甘油三酯的合成，皮肤是受必须脂肪酸不敷影响最年夜的组织。本研讨验证了NO2-FA等小分子硝基烯通过调理氧化还原敏感转录因子(包含NF-κB和STAT3)发扬抗银屑病作用的假说。氧化还原敏感转录因子是银屑病倒退的中枢。

自然产生的亲电子硝基脂肪酸(NO2 FAs)是不饱和脂肪酸的硝化产品，介导抗炎、抗氧化和细胞维护作用。NO2 FAs的医治后劲已在炎症性疾病(如慢性肾病、血汗管疾病、和过敏性打仗性皮炎)的几个别内小鼠模子中获得证明。在这方面，硝基油酸(OA-NO2)，一个典型的NO2-FA，通过调理氧化还原敏感转录因子、受体和卵白，包含PPARγ、NF-κB、Keap1/Nrf2、STING和热休克因子反馈，在预防和医治各类模子体系疾病表型中发扬抗炎作用。CXA-10是一种特别的10-NO2-OA异构体，今朝正在进行二期，旨在医治血管和肺部疾病。

为了检测NO2 FAs对银屑病样皮炎的医治作用，作者采取了多个银屑病小鼠模子。作者的研讨标明，口服硝基油酸(OA-NO2)对银屑病样炎症有预防和医治作用。与这一发现相一致，口服OA-NO2可下淘气肤炎症细胞因子的发生。体外试验标明，OA-NO2通过克制NFκB磷酸化下降人真皮成纤维细胞IL-6的根底程度和il - 17a诱导的IL-6的表白。紧张的是，OA-NO2通过STAT3的硝基烷基化下降了STAT3磷酸化和核易位，从而克制了角质造成细胞的增殖。

图一：图解择要

综上所述，作者的研讨标明口服OANO2对银屑病样炎症具备预防和医治作用。与这一发现一致，OA-NO2下淘气肤中银屑病依赖的炎症细胞因子的发生，包含IL-1β、IL-23、IL-6和IL-17。体外试验标明，OA-NO2通过克制NF-κB磷酸化下降IL-6的根底程度和il - 17a诱导的IL-6的表白。其他的新发现是:a) OA-NO2下降了STAT3磷酸化和核易位，从而克制角质造成细胞的增殖;b) OA-NO2通过硝烷基化修饰STAT3，调理STAT3的激活。总之，这些成果证明了NF-κB和STAT3在银屑病样皮炎中的症结作用，并突出了NO2-FA和其他小分子硝基烯醇作为医治药物医治皮肤炎症性疾病(如银屑病)的后劲。100医药网 100yiyao.com)