Science：提醒SLFN2基因维护T细胞免受氧化应激机制

2021年5月14日讯/BIOON/---被同源抗原（cognate antigen）和共刺激（costimulation）激活的童稚T细胞（na ve T cell）增殖并分解为效应T细胞。这种从静止状态到增殖状态的转变必要细胞代谢的粗浅变动，特殊是糖酵解、谷氨酰胺分化（glutaminolysis）和线粒体代谢的添加，以发生高程度的5"大众-三磷酸腺苷（ATP）。T细胞依赖于翻译暴发（translational burst）来发生支持代谢添加的代谢酶，并发生克隆T细胞后辈的卵白身分及其细胞因子。矛盾的是，为成长和增殖提供能量的代谢进程也发生活性氧（ROS）。ROS可能诱发氧化应激，从而招致翻译克制。另一方面，ROS在T细胞受体（TCR）旌旗灯号转导中发扬第二信使的作用，对增殖和效应功效的发生至关紧张。这标明为了坚持ROS的旌旗灯号转导活性，除了复杂地下降T细胞中的ROS程度外，还能够在多个层面上呈现抵制氧化应激的维护机制。

通过对影响免疫力的渐变进行小鼠正向挑选，来自美国德克萨斯年夜学东北医学中间的研讨职员曩昔发现了Schlafen 2（Slfn2）基因的隐性渐变，该隐性渐变招致对和病毒感化的易理性升高，并招致T细胞数目削减，无奈对感化和各类增殖性刺激作出反馈。在一项新的研讨中，这些作者旨在通过发生具备T细胞特同性的Slfn2缺失的小鼠来研讨SLFN2在T细胞中的分子功效。相关研讨成果颁发在2021年5月14日的Science期刊上，论文题目为“SLFN2 protection of tRNAs from stress-induced cleavage is essential for T cell–mediated immunity”。

T细胞特同性SLFN2缺失的小鼠对T细胞依赖性抗原免疫和小鼠大小胞病毒感化表示出受损的体液免疫反馈和细胞免疫反馈。这些缺点源于CD4+和CD8+T细胞对TCR刺激的增殖反馈受损，虽然在SLFN2缺失的T细胞中可以正常诱导TCR旌旗灯号转导变乱。在TCR刺激后，SLFN2缺失的T细胞发生的白细胞介素-2（IL-2）是正常的，然则这些细胞无奈在外源性IL-2的作用下增殖，这标明IL-2受体（IL-2R）旌旗灯号转导出缺陷。IL-2的匆匆有丝决裂作用的消逝是因为IL-2R的β链和γ链在翻译程度上未产生上调的成果。在体内和体外， SLFN2缺失的T细胞对TCR激活的翻译反馈均遭到侵害。

SLFN2维护tRNA免受氧化应激诱导的切割，从而阻止tRNA片断(tiRNA)的翻译克制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4220。

细胞氧化应激反馈包含由血管天生素（Angiogenin, ANG）发生的转移RNA (tRNA)片断对翻译的克制，此中ANG是一种应激诱导的tRNA导向核糖核酸酶（RNase）。ANG在tRNA的反暗码子环内进行切割，发生长30～40个核苷酸的tRNA片断（tiRNA）。为了应答TCR激活，SLFN2缺失的T细胞积聚了tiRNA，这种tiRNA积聚可以通过抗氧化剂处置或许ANG敲降或克制来削减。此外， SLFN缺失的T细胞在激活后的全局翻译速度可以通过抗氧化剂处置或ANG敲降而获得拯救。SLFN2间接与tRNA联合，但对它们没有核酸消融活性（nucleolytic activity），这与其他SLFN卵白分歧。SLFN2与tRNA的联合阻止了ANG对tRNA的切割，从而防止了tiRNA的积聚和tiRNA介导的翻译克制。

综上所述，这些作者描写了一种维护机制，通过这种机制，SLFN2维护tRNA免受氧化应激诱导的裂解，从而阻止T细胞激活时发生的ROS的翻译克制作用。值得注意的是，SLFN2在ROS发生自身的上游发扬作用，使ROS在T细胞代谢和旌旗灯号转导中的功效坚持不变。他们确定ANG是一种应激激活的RNase，它在T细胞中的作用可被SLFN2拮抗。这些数据进一步支持了SLFN家族成员在调理RNA和翻译方面的症结作用。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tao Yue et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4220.

Zhangli Su et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abi7265.