阿斯利康宣布PCSK9反义疗法最新研讨结果

PCSK9（前卵白转化酶枯草杆菌卵白酶/kexin9型）能参加调理肝低密度脂卵白（LDL）受体的性命周期。研讨发现，人体中PCSK9的功效得到性渐变与家族性高胆固醇血症无关，而PCSK9的功效丢失性渐变则会招致LDL胆固醇浓度下降，能预防冠芥蒂，这使得PCSK9成为动脉粥样软化性血汗管疾病医治中一个非常有吸引力的靶点。

今朝已获批靶向克制PCSK9的两款单抗（依洛尤单抗、阿利西尤单抗）和一款疗法（inclisiran）均通过皮下打针给药。

和Ionis Pharmaceuticals 的研讨职员在Science Translational Medicine上颁发了靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）疗法AZD8233的相关数据。研讨显示，在LDL胆固醇升高的人群中，AZD8233一次打针可使PCSK9下降达90％以上，LDL胆固醇最年夜均匀降幅近70%，并且AZD8233口服给药的可行性也获得了证实。

AZD8233是1款GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） ASO，用于靶向克制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和卵白合成。

在过表白人PCSK9的转基因小鼠中，每周皮下打针AZD8233后，研讨职员察看到小鼠血浆PCSK9和LDL胆固醇呈剂量依赖性下降。

在LDL胆固醇升高的人群中，单次皮下打针（12、30和90 mg）AZD8233能无效且剂量依赖性地下降血浆PCSK9浓度。此中，在打针后至多1月内，90 mg 的AZD8233使PCSK9下降达90％以上，LDL胆固醇最年夜均匀降幅为68％。

接上去，研讨职员探求了AZD8233口服给药的可行性。口服递送在ASO开辟中非常具备挑战性，由于ASO是1种高电荷的亲水高分子，肠道通透性较差，是以在口服给药后，ASO的生物应用度低到可疏忽不计。

联合此前的发现，研讨职员将AZD8233与癸酸钠（一种瞬时浸透加强剂）一路制成片剂，通过在年夜鼠、狗、猴中进行的3项研讨证实了口服AZD8233的可行性。

AZD8233在试验狗肝脏（靶器官）的生物应用度为7％，比血浆生物应用度高约5倍，并且口服AZD8233下降了安康山公的血浆PCSK9（ 50%）和LDL胆固醇（45%-50％）。

值得一提的是，口服给药改善了AZD8233向肝细胞的递送，充沛应用了肠道排汇后肝脏的首过效应，并且AZD8233在血浆和肾脏的低生物应用度标明口服削减了药物对肝外器官/组织的裸露。

总的来说，AZD8233是1款高效的PCSK9靶向克制剂，并且口服可行性的证实为PCSK9克制剂的开辟带来了新的机遇，这种不便无创的替代办法将能够改善患者的允从性和医治后果。(100yiyao.com）