Cell：提醒一种微调基因转录的新机制，并指出CDK9克制和PP2A激活同时进行会加强抗癌后果

2021年5月21日讯/BIOON/---基因表白是基因所编码的信息用于制作卵白的进程。基因转录是基因表白的至关紧张的一步。节制基因表白的光阴和程度关于细胞在无机体中发扬其特定功效、顺应四周情况和对内部刺激作出恰当反馈至关紧张。癌症是基因表白失去调控的成果，由于在差错的光阴或在差错的细胞中开启或敞开一个或多个基因可以极年夜地改动它们的整体行动并招致有限制的成长。

在一项新的研讨中，来自美国和澳年夜利亚的研讨职员发现了一种对基因转录进行微调的新型查看点机制：整合因子卵白复合物（Integrator protein complex）的一个组分将卵白磷酸酶2A（PP2A）拴系在转录位点，使得它可能阻断RNA聚合酶II（RNAPII）的活性。这一机制蒙受毁坏可招致不受限定的基因转录，并与癌症发生无关。这项研讨为医治干涉提供了新的可行机遇，并展现了一种新的组合疗法在实体瘤和血液恶性的临床前模子中的抗癌后果。

相关研讨成果于2021年5月17日在线颁发在Cell期刊上，论文题目为“The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer”。

这些作者描写了基因转录遭到节制的根本方式之一。他们的发现为基因表白若何遭到严厉节制提供了新的见解。这代表了一个全新的癌症医治的潜在路径，他们在小鼠身上的初步研讨提示着，这也可以改善另一种新兴的医治办法--CDK9克制--在血癌和实体瘤中的后果。

RNAPI将DNA转录成RNA，以便随后用于基因表白。RNAPII酶执行的DNA转录分几个步调进行，每个步调都通过细胞周期卵白依赖性激酶（CDK）和磷酸酶的相反功效进行严厉节制，此中CDK通过给卵白的分歧部门增加磷酸基团来进行卵白修饰，而磷酸酶则去除这些磷酸基团并对消CDK的磷酸化活性。

这些作者发现了一种称为PP2A的磷酸酶参加了这种调理均衡。虽然PP2A在细胞中执行年夜部门的磷酸酶活性，但这项研讨提供了证据，标明它在转录中也发扬了症结作用。

CDK9是一种通过匆匆进延伸来激活RNAPII的CDK，在这种延伸步调中，跟着RNAPII沿着DNA模板挪动，重生RNA链的合成持续进行。

一种微调基因表白的新机制示用意，图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.022。

这些作者发现，作为转录进程的一种至关紧张的调理因子，整合因子卵白复合物的一个组分与PP2A磷酸酶互相作用，将它招募到转录位点，在那边对消CDK9的活性，并阻止转录延伸。PP2A和CDK9协同任务，微调转录的激活和克制之间的均衡。

随后，这些作者测试了如许的一个假如：通过同时阻断CDK9和激活PP2A来靶向癌症中的PP2A-Integrator-CDK9轴，可认为和实体癌的小鼠模子提供医治后果。CDK9克制剂（CDK9i）和PP2A的小分子激活剂（small molecule activators of PP2A, SMAP）的结合医治可以杀死急性骨髓性白血病（AML）细胞，与独自使用此中的任何一种药物相比，可缩短医治后果和显著缩短生活期。异样，在实体瘤模子中的这种结合医治可下降肿瘤成长率和体积，从而进步了总生活率。

综上所述，这项研讨描写了一种新的基因表白调控的根本机制，并证明在实体瘤和血液恶性的临床前模子中，CDK9克制和PP2A激活同时进行会加强抗癌后果，这就为基于转录的抗癌医治开发了新路径。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Stephin J. Vervoort et al. . Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.022.