Nat Commun：新一代抗癌细胞疗法出炉!将红细胞改革为人工抗原呈递细胞，有后劲医治一系列癌症

此外，与抗PD-1医治相比，用mRBC-aAPC医治匆匆进了对肿瘤节制的改善，而抗PD-1医治在B16-F10肿瘤模子中的后果是最小的。乏味的是，静脉打针的mRBC-aAPC仿佛被限定在脾脏的血液轮回和开放血管中，在那边它们与抗原特同性T细胞产生互相作用，并可能无效地诱导抗反馈。现实上，近期的数据提示着脾脏是对免疫疗法有反馈的细胞的一个紧张起源。

mRBC-OVA-4-1BBL-IL-12耐受性优越，并优先散布于脾脏以匆匆进T细胞互相作用，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-22898-3。

虽然显示了初步的疗效，但IL-12和4-1BB冲动剂抗体在中曾经证明会惹起肝脏毒性和其他毒性。这部门是因为诱导免疫激活的多效性以重大的在靶非组织毒性（on-target, off-tissue toxicities，即中靶毒性）为价值，这匆匆使人们测验考试将医治性免疫调理卵白限定在微情况中，只管即便削减全身裸露。这些作者开辟的mRBC-aAPC坚持了优越的平安性，表示在小鼠体重没有显明变动，脾脏肿年夜、肝脏炎症、ALT升高和IFNγ程度产生巨大可逆变动。这能够是因为mRBC-aAPC在血管和脾脏的生物散布以及4-1BBL和IL-12的膜联合性子，这限定了它们的潜在中靶毒性。

紧张的是，EG7.OVA模子中治愈的小鼠不仅对EG7.OVA肿瘤细胞的再次挑战有抵制力，并且对缺乏OVA（旌旗灯号1）的亲本EL4细胞系的挑战也有抵制力，这标明影象的造成和表位扩大；这已被证实可以改善承受癌症免疫医治的患者的预后。尽管表位扩大曩昔已被证实是通过采取预先激活的或颠末基因修饰的T细胞的过继性转移来完成的，然则在这项新的研讨中，这些作者发现设计成人工APC的RBC可以通过童稚T细胞（na ve T-cell）转移匆匆进体内的表位扩大。鉴于使用繁多的肿瘤抗原能够被以为是这种办法的潜在限定，这是这项新的研讨中的一个特殊有愿望的发现。例如，比来针对靶向CD19的免疫疗法的研讨数据已提示着，一部门疾病复发的患者产生肿瘤细胞外表上的CD19缺失。然而，这些作者的数据标明，mRBC-aAPC不仅能驱动抗原特同性T细胞的激活和扩增，还能匆匆进肿瘤微情况的变动，包含内源性T细胞的添加，Treg细胞数目的削减，增殖性Th1细胞的添加，以及M1巨噬细胞的添加。这些变动能够有助于抗原扩大（antigen spreading），以及在用缺乏靶抗原的细胞从新挑战的植物中察看到的相关维护。此外，普遍的免疫激活能够有助于招致比长肽疫苗接种更高的无效性。

HPV+癌症患者的血液轮回中存在分歧频率的HPV抗原特同性T细胞。这些作者在OT-1细胞（它们颠末基因修饰后表白一种可能辨认与小鼠MHC-I分子H-2Kb联合的OVA肽的受体）过继性转移的存在或不存在下模拟患者中的抗原特同性T细胞频率范畴。在抗原特同性T细胞频率较高（即进行OT-1细胞过继性转移）的环境下，提供一切三个旌旗灯号的mRBC-aAPC（即mRBC-OVA-4-1BBL-IL-12）比缺乏旌旗灯号1的mRBC-aAPC（即mRBC-4-1BBL-IL-12）更无效。然而，在抗原特同性T细胞频率较低（即没有进行OT-1细胞过继性转移）的环境下，他们察看到mRBC-OVA-4-1BBL-IL-12和mRBC-4-1BBL-IL-12的疗效相似。这标明，在没有OT-1细胞过继性转移的模子中，抗肿瘤作用的次要驱能源是mRBC-aAPC的4-1BBL和IL-12身分。虽然提供旌旗灯号1招致靶抗原特同性T细胞更早的扩张，但这并没有转化为对成长的额定影响。是以，这些数据标明，这些旌旗灯号在临床上的绝对紧张性能够由患者体内预先存在的靶抗原特同性T细胞的数目决议。

mRBC-OVA-4-1BBL-IL-12匆匆进免疫影象和表位扩大，并应用内源性T细胞，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-22898-3。

虽然有现有的医治方案，但在医治HPV+癌症方面仍有很高的需求没有获得知足，并且复发性疾病患者的生活率仍旧很低。这匆匆使这些作者开辟了一种靶向HPV特同性抗原的RCT-aAPC（RTX-321），用于潜在的医治利用。众所周知，HPV的病毒性癌卵白E7通过毁坏pRB肿瘤克制因子的活性来推进泛滥癌症的发生。来自HPV16的E711-19肽当选择用于RTX-321是由于它来自这种癌卵白的一个不变区域，该肽可诱导细胞毒性T淋巴细胞激活，而且由HLA-A*02:01（美国生齿中最罕见的HLA等位基因）呈递。他们发现，RTX-321诱导TCR旌旗灯号转导，招致HPV抗原特同性T细胞的扩增，匆匆进效应功效，诱导效应影象细胞群体的扩增，并树立TCM细胞库，这标明RTX-321医治能够招致继续的抗反馈。

这项新的研讨提出了一种用于医治癌症的基于基因工程RBC的aAPC平台，并显示了这种办法在原代人类细胞中的后果。RBC曾经在输血医学中使用了几十年，O型阴性献血者的血液可以靠得住地输给年夜多半人。异体工程RBC可以在多个患者中使用，并使用可扩大的制作工艺临盆，而不必要TCR-T细胞疗法和CAR-T疗法中使用的简单、特性化的临盆进程。RCT-aAPC平台展现了普遍的抗原实用性，旨在仿照T细胞-APC互相作用的生物学个性，能够作为免疫疗法用于医治一系列癌症。（100医药网 100yiyao.com）