Nat Biotechnol：在体内应用腺嘌呤碱基编纂器让PCSK9产生单点渐变，年夜幅和继续地下降坏胆固醇程度

2021年5月23日讯/BIOON/---碱基编纂是一种新型的基因编纂办法，它可以准确地改动DNA序列中的单个核苷酸。在一项新的研讨中，来自瑞士、加拿年夜、美国和荷兰的研讨职员应用碱基编纂在一个特定的基因中发生如许的一个点渐变，胜利地继续下降了小鼠和猕猴血液中较高的低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）程度。这为治愈性代谢性肝病患者提供了能够。相关研讨成果于2021年5月19日在线颁发在Nature Biotechnology期刊上，论文题目为“In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels”。

脂卵白是简单的颗粒，通过血液体系将脂肪分子保送到身材的一切组织，为细胞提供能量。作为此中的一种脂卵白，低密度脂卵白（LDL）的每个颗粒可以运送数千个脂肪分子，如胆固醇。低密度脂卵白携带的胆固醇（LDL-C）被称为“坏的胆固醇”。临床上，血液中的LDL程度高与血汗管疾病的危险添加无关。因为LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而供给给更远的组织，要是它运输更多的胆固醇等脂肪分子，那么这些脂肪分子可以越来越多地梗塞动脉管腔，积压在动脉壁上，使血管变厚、长出斑块，久了容易惹起动脉软化，使冠芥蒂、脑卒中的产生危险添加。

在这项新的研讨中，这些作者证明一种准确的基因编纂办法---腺嘌呤碱基编纂器（ABE）---可能年夜幅度地和继续地下降较高的LDL-C程度。他们应用ABE在一个编码PCSK9的基因中引入了一个单点渐变。这种卵白参加了LDL-C从血液到细胞的摄取。他们在小鼠和猕猴身上诱导的基因渐变胜利地阻断了PCSK9，这招致血液中的LDL-C浓度显著下降。这为患有家族性高胆固醇血症（一种性的高胆固醇程度）的患者提供了一种潜在的疗法。

这些作者使用的基因编纂技术称为碱基编纂器。碱基编纂器可将DNA分子中的单个碱基转变为另一个碱基。比方，腺嘌呤碱基编纂器（ABE）将腺嘌呤（A）转换成鸟嘌呤（G）。碱基编纂器比曩昔的作为分子铰剪起作用的CRISPR-Cas核酸酶更准确地实现这一任务。为了节制这种碱基编纂对象递送到植物的肝脏中，他们采取了用于COVID-19 mRNA疫苗的RNA技术。然而，他们没有将编码SARS-CoV2刺突卵白的RNA封装到脂质颗粒中，而是将编码ABE的RNA封装到脂质颗粒中。

在体内对小鼠肝脏中的Pcsk9位点进行腺嘌呤碱基编纂。图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00933-4。

这些作者将RNA-脂质颗粒静脉打针到小鼠和猕猴体内，招致细胞对碱基编纂器对象的肝脏特同性摄取和长久性发生。在小鼠中多达三分之二的PCSK9基因被编纂，而在非人类灵长类植物猕猴中多达三分之一的PCSK9基因被编纂，招致LDL-C程度年夜幅降低。此外，他们细心评价了是否在不愿望的地位产生了非特同性编纂，但没有发现这种中靶变乱的迹象。

综上所述，这项研讨标明，在非人类灵长类植物的肝脏中高效、精确地诱导单核苷酸变动是可行的。一切致病的遗传性渐变中约有30%是单碱基渐变，准绳上可以用碱基编纂来校订。是以，这种新办法可用于医治年夜量患有性代谢性肝病的患者，如高胆固醇血症、苯丙酮尿症或尿素轮回错乱。与传统药物相比，基因组编纂的优点是诱导的变动是可继续的。是以，要是一种渐变在足足数量的细胞中被修复，患者将被永恒治愈。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tanja Rothgangl et al. . Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00933-4.