Science突破：新型CAR

CAR-T细胞疗法医治血癌曾经取得了一定的胜利，但在实体瘤上的利用还存在好多局限性。过表白的相关抗原（如EGFR和HER2）是医治性T细胞有吸引力的靶点，但CAR-T细胞能够与表白低程度靶抗原的正常组织产生毒性穿插反馈，这种中靶反作用是障碍CAR-T倒退的一年夜阻碍。

近期，美国加州年夜学旧金山分校与芬兰赫尔辛基年夜学的研讨职员单干，设计了一个两步正反应电路，即给CAR-T细胞加了一个开关，可让其依据S型曲线抗原密度阈值来区分靶标，从而防止CAR-T细胞对表白低程度抗原的正常细胞误杀，也为攻克实体瘤提供了一个症结性对象。相关结果颁发在Science上。

在该电路设计中，研讨职员应用一种名为synNotch的受体来检测HER2抗原表白。低亲和力synNotch受体作为一个过滤器，限定转录诱导只产生于T细胞遇到高抗原表白靶细胞时。而一旦通过这个初始过滤器，诱导的高亲和力CAR就能进行强效的T细胞增殖和杀伤。

详细来说，思索到T细胞电路的应对可以通过改动电路内的受体亲和力来调理，研讨职员通过连贯低亲和力和高亲和力辨认，造成两步级联反馈来发生持重的超敏锐相应。低亲和力synNotch受体遇到低密度HER2抗原时，在T细胞外表表白很少量CAR（图3下左）。相反，当该受体遇到高密度HER2抗原时，它们被更好地激活从而表白更高稳态量的CAR（图3下右）。是以，高密度靶抗原既添加了CAR的表白程度，又激活了T细胞的增殖和杀伤活性。相比之下，关于构成型表白（constitutively expressed。与诱导性表白绝对，构成型表白不必要其他因子的诱导即可稳定的表白）CAR的T细胞，即便是CAR表白下降，或CAR亲和力下降，也会触发T细胞对低抗原密度细胞的杀伤。

研讨职员解释道：“即使使用雷同的抗原联合域，CAR和synNotch受体显示出分歧的敏理性。CAR更敏感，以绝对低的抗原密度触发杀伤活性，而synNotch介导的基因表白必要更高的抗原密度。是以，低亲和力 synNotch受体不克不及诱导足够量的CAR表白来触发低密度靶点的杀伤反馈，而仅引发高密度靶点的强效杀伤。”

研讨职员还评价了T细胞电路的设计是否可以完成HER2抗原的密度依赖性辨认。成果显示，一些synNotch低亲和力→ CAR高亲和力电路T细胞显示HER2抗原密度超敏感（图4右）。相比之下，构成型表白高亲和力或低亲和力CAR的T细胞显示出很小的密度区分（图4左）。

接上去，研讨进一步检测了HER2抗原密度感应电路针对多种分歧 HER2低表白和高表白的人癌细胞系的后果。

体外杀伤试验显示，关于低密度HER2表白的细胞，未转化的T细胞和电路T细胞在72小时内均未显示细胞毒性（图5）。

关于高密度HER2表白细胞，电路T细胞能无效进行杀伤。

体内研讨显示，在小鼠肿瘤模子中，电路T细胞显示出很强的密度分辩力（图6）：高密度HER2表白肿瘤被迅速肃清，但低密度HER2表白的成长速率与承受未转化T细胞处置的类似。

关于这些试验成果，研讨团队表现十分兴奋，进一步的研讨曾经开端起步。文章作者之一、赫尔辛基年夜学的Anna M？kel？博士说：“咱们正在进一步开辟该技术，以将其利用于医治卵巢癌等实体肿瘤。跟着研讨的停顿，咱们的目的是开辟靶向更多抗原的CAR构造，再联合该技术，从而利用于更多的实体。这就像‘多弹头导弹’一样，癌细胞将难以抵制。”

尽管，CAR-T完成真正攻克实体瘤，还必要降服其他几个挑战，包含肿瘤异质性、克制性肿瘤微情况，以及改善T细胞向肿瘤的保送等，然则这项研讨完成了CAR-T超敏锐区分抗原密度的才能，为扩展CAR-T对实体瘤的医治范畴（找到低门槛而普遍的靶点）提供了症结性对象。 (100yiyao.com）

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