Genome Biology：科研职员树立基于表观遗传异质性的肺腺癌病人分型模子

近期，Genome Biology在线颁发了复旦年夜学从属病院主任孙艺华、中国迷信院上海养分与安康研讨所研讨员邵振和中科院分子细胞迷信杰出立异中间研讨员季红斌、孟飞龙等的单干研讨结果——A systematic dissection of the epigenomic heterogeneity of lung adenocarcinoma reveals two different subclasses with distinct prognosis and core regulatory networks。

肺腺癌是肺癌中最罕见的病理类型，它的总体预后仍较差，并在病理形状、基因渐变等方面表示出高度异质性，即使雷同疾病阶段的患者往往也存在较年夜预后差异。已有研讨体系阐发了这些差别，树立了多种分类模子，此中，病理亚型分型已获得普遍临床利用。表观变动异样是癌症产生倒退的紧张环节，但学界对其在肺腺癌中的作用还知之甚少。

该研讨中，研讨职员搜集天生了42例肺腺癌病人肿瘤和瘤旁正常肺组织的RNA-seq和H3K27ac组卵白修饰ChIP-seq数据。通过利用邵振组开辟的MAnorm2模子，得到了数千个肿瘤和正常组织之间的差别H3K27ac修饰位点，进而鉴定出它们各自特异的加强子和超等加强子。然则，这些差别调控位点难以解释病人肿瘤之间的高度表观异质性。是以，研讨职员基于MAnorm2设计了一个新盘算模子，对病人世的表观异质性进行定量盘算建模，鉴定了4615个病人世显着高差别的H3K27ac修饰位点，并基于它们对病人进行分型，界说了两组总体和无复产生存光阴存在显着差别的亚组Group I（G I，预后好）和Group II（G II，预后差）。进一步通过超等加强子和差别表白等盘算和试验阐发，发现G I特异的超等加强子上游富集了更多与细胞谱系分解相关的转录因子，而G II则方向处于更高的细胞增殖和去分解状态。

为摸索这个基于表观组的肺腺癌分型模子可否利用于其他病人，研讨职员应用两个亚组各自的特征基因集，将TCGA数据库中的肺腺癌病人分为G I-like和G II-like两组，并发现他们具备显着分歧的生活光阴，并且G II-like病人总体上具备更高的渐变负荷和更多的抑癌基因渐变。此中，即便是被临床鉴定为TNM stage I的TCGA病人，被断定为GII-like的病人异样表示出显着更差的预后，阐明该分型模子可作为TNM分期的无益弥补。为进一步探求招致两个亚组分歧临床表型的调控机制，研讨职员环抱亚组间差别表白调控因子体系构建了基因共表白网络，从中界说出两个亚组各自的焦点调控因子，并发现G I的焦点调控因子调控了好多经典抑癌基因。基于这一形式，研讨职员鉴定出一个新肺腺癌抑癌基因CLU，并通过基因过表白试验，证明其可能克制肺腺癌细胞增殖，而该基因的敲低及其下游GI特同性加强子的敲除均招致肺腺癌细胞增殖放慢。是以，抑癌基因的进一步失能很能够是G II具备更差预后的紧张起因之一。(100yiyao.com）