北年夜科研职员鉴定畛域恒久探寻的磷脂翻转酶

磷脂双层膜是性命的焦点特征之一，从细胞层面上界定了“非我“和”自我“、并维护着后者。是以，细胞来源的假说之一就以为：磷脂双层膜包裹、断绝了少许溶液和溶质，从而发生了第一个细胞。

磷脂双层膜的功效焦点是具备油、水双亲性的磷脂分子，它们“肩并肩”的分列成为脂层(leaflet)，进而两个脂层绝对排布组成双层膜(bilayer)。磷脂膜的理化性子和生物功效，决议了组建它的磷脂分子无奈在两个脂层之间自在翻转。然而，这种trans-bilayer的磷脂运输，对性命运动又至关紧张。譬如磷脂的合成集中于细胞的内质网的膜上，但仅产生于细胞质一侧的单脂层（cytosolic leaflet），故磷脂必需翻转至另一侧方可发生完全的双层膜。乏味的是，虽然生物膜产生中存在磷脂翻转因子这一猜测在近半世纪前即被提出，但该因子恒久未能被发现，更罔论其心理、病理功效。

除了生物膜的产生这一根底进程，磷脂的跨膜转运也是多种紧张生物学征象的基本；此中最具特色的，乃是血脂运输中对磷脂的高度依赖和年夜量应用。北京年夜学陈晓伟团队恒久存眷血脂运输这一与临床医学高度穿插的偏向，在近期报道了特异介导脂卵白运输的“排泄受体”SURF4及其开启的血脂运输通路。SURF4基因在人群中的表白和血脂程度高度联系关系；仅在植物肝脏中失活SURF4即可定量下降血脂直至清零，从而完整避免动脉粥样软化等血汗管疾病的产生。（Receptor-mediated ER exit of lipoproteins controls lipid homeostasis in mice and humans， Cell Metabolism 2021a）。在此根底上，该团队进一步纯化并鉴定了SURF4组建的功效复合体，发现此中的TMEM41B为畛域内恒久寻觅的磷脂翻转酶，并提醒了其定位于细胞内质网的特定区域、发扬produce-and-protect功效的分子机制，进而提出了“脂层不屈衡反馈”的新颖观点。（TMEM41B acts as an ER lipid scramblase required for lipoprotein biogenesis and lipid homeostasis，Cell Metabolism 2021b）

脂质（包含甘油三脂、胆固醇等）运输必要以脂卵白的模式进行。脂卵白在肝脏或小肠的内质网腔中合成，进而被排泄入血液。脂卵白的组装必要从内质网腔一侧得到年夜量的磷脂作为包被，故而肝脏和小肠中都存在着组织特异的磷脂合成通路，在细胞质一侧兴旺的发生磷脂；两相叠加，故而脂卵白的合成和运输可以被以为是磷脂翻转因子发扬作用的绝佳舞台。

陈晓伟团队先期发现，脂卵白的排泄受体SURF4组装了一个功效复合体、存在着多个亟待研讨的新颖跨膜卵白。此中的TMEM41B，可与SURF4及脂卵白造成特异的三元复合体，并在内质网和高尔基体间穿越，而在肝脏中失活TMEM41B可招致小鼠的血脂清零。

TMEM41B此前在全基因组挑选中被发现为自噬所需基因、及冠状病毒感化的症结宿主基因，联合其在血脂运输中的紧张功效，该卵白的分子身份愈发成谜。作者起首从微观的代谢调控获得了启迪：自噬属于分化代谢、而脂卵白是合成代谢的产品，这两年夜代谢进程此消彼长，却都必要获取磷脂这一基本组分用于包被。偶合的是，TMEM41B在三维构象上与已有高清构造的ECF复合体的S亚基高度类似，同源建模后发现其存在一个被正电笼罩的孔道，或可包容呈负电的磷脂分子。无独占偶，内质网和高尔基体尽管功效悬殊，但脂卵白在这两个细胞器之内都不时进行中性脂质及磷脂的弥补、且需跨双层膜获取。

上述的思想试验，启迪了作者猜想TMEM41B能够为畛域中恒久寻觅的磷脂翻转因子。基于此设法主意，作者起首应用经典的体外酶活试验，证实了TMEM41B可以高效且不依赖ATP的跨膜翻转磷脂；进而设计了基于化学生物学的细胞试验，证实了TMEM41B缺失招致磷脂在内质网的单侧脂层沉积；更进一步借助小鼠epistasis试验，证实了肝脏中TMEM41B在脂卵白产生中特异且不行或缺的功效。上述的生化、细胞、植物试验互相印证，独特提醒了TMEM41B是内质网上症结的磷脂翻转酶。

在提醒TMEM41B分子身份的同时，作者同时发现其缺失招致了惊人的代谢病变：一般饲料喂养的TMEM41B缺失小鼠在2-4周内即可发生重大的脂肪肝并倒退为NASH（通常需高脂饲料诱导近一年），提示了未知应激通路的开启。作者进而借助Cryo-ET及数学建模的办法，发现肝脏内质网膜产生了重大卷曲、发生了高度纰谬称的脂层；上述的变动招致了SREBP/SCAP从内质网逃逸和激活，从而在脂质排泄受阻的同时又不受克制的开启脂质合成；尽管TMEM41B的下调普遍的存在于瘦削的小鼠、恒河猴和脂肪肝患者中，但其缺失招致的病变并不激活内质网未折叠卵白反馈（unfolded protein response， UPR），提示了生物膜的合成缺点或毁伤可作为自力的应激通路，造成 “脂层不屈衡反馈”（leaflet imbalance response）。(100yiyao.com）